编者按：黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤。近年来随着免疫治疗等新兴治疗手段的丰富，黑色素瘤领域专家也在为各类患者人群探索更多新的治疗方案。在近日举行的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，大会设置了多场以黑色素瘤为主题的专场，与会专家汇报了多项前沿研究结果，《肿瘤瞭望》特汇总晚期黑色素瘤相关治疗进展，以飨读者。
01
RELATIVITY-047研究：使用生物标志物分析在接受纳武利尤单抗（NIVO）+relatlimab（RELA）或NIVO单药治疗的晚期黑色素瘤患者中揭示RELA特异性生物学特性（摘要号：LBA51）
背景：在RELATIVITY-047（NCT03470922）研究中，与NIVO单药相比，NIVO+RELA具有显著的无进展生存期（PFS）获益。为进一步阐明NIVO+RELA的活性机制，并确定更有可能从该方案中获益的患者，研究者进行了探索性生物标志物分析。
方法：通过流式细胞术分析基线和用药后4周的血液样本，以检测免疫细胞群的药效学变化，如淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）或程序性死亡受体-1（PD-1）表达的CD4+和CD8+T细胞、自然杀伤（NK）细胞。基线组织样本通过免疫组织化学（IHC）分析主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ/Ⅱ类表达和CD8浸润。通过多重IHC对LAG-3+和LAG-3-CD8+T细胞进行了HALO图像分析。评估生物标志物与治疗反应之间的关联。
结果：与NIVO单药相比，NIVO+RELA多种外周免疫细胞类型明显增加。NIVO+RELA的应答与LAG-3+CD4+T细胞在第4周的增加有关，但治疗中外周CD8+T细胞的调节与NIVO+RELA的疗效无关。对NIVO+RELA有应答者的基线PD-1+CD8+和ICOS+CD8+T细胞数量更高。在肿瘤微环境（TME）中，基线MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ较高与两种治疗方案的疗效改善相关。在低/中TME CD8浸润的患者中，观察到NIVO+RELA与NIVO相比有PFS获益；在高TME CD8浸润的患者中，只有当LAG-3也表达时，NIVO+RELA与NIVO相比才有获益。
表1.首次给药后4周外周血中的选择变化表明RELA具有特异性活性
结论：TME分析表明，RELA在CD8+T细胞浸润较低的肿瘤中活性更强；外周数据表明，CD4+T细胞调节可能是其独特作用机制的关键。有必要进行进一步的探索性生物标志物分析，以确定哪些患者可从NIVO+RELA中得到最大获益。
02
Lifileucel肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞疗法用于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗进展后的晚期黏膜黑色素瘤患者：来自II期C-144-01研究的结果（摘要号：1086MO）
背景：晚期黏膜黑色素瘤罕见且难治，与非黏膜黑色素瘤相比，其抗PD-1治疗的疗效更差[中位客观缓解率（ORR）：19%～23%；中位总生存期（OS）：11.3～13.4个月]。Lifileucel是一种一次性自体TIL细胞疗法，在C-144-01研究（NCT02360579）中，153例经过大量预处理的晚期黑色素瘤（仅排除葡萄膜黑色素瘤）患者的ORR为31.4%。研究者报告了在C-144-01研究中接受lifileucel治疗的晚期黏膜黑色素瘤患者的疗效。
方法：纳入在接受抗PD-1/PD-L1治疗后病情进展的患者（coh 2+4）。患者需要切除≥1个病灶以进行lifileucel扩增，然后接受清淋化疗（环磷酰胺：60 mg/kg/d×2d；氟达拉滨：25 mg/m2/d×5d）、单次lifileucel输注，最多6次高剂量IL-2。独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估患者应答。
结果：共纳入15例黏膜黑色素瘤患者，所有患者均接受了lifileucel扩增，淋巴结是最常见的病灶获取来源（47%）。12例患者接受了lifileucel治疗[靶病灶中位SOD：118.9 mm；中位既往治疗线数：2（范围：1～6）；LDH>ULN：42%；肝和/或脑转移：42%]。TIL中位输注量为26×109。ORR为50%（95%CI：21%～79%）。中位随访时间为35.7个月，中位持续缓解时间（DOR）未达到（NR；95%CI：12.5个月～NR），中位PFS未达到（95%CI：1.4个月～NR），中位OS为19.4个月（95%CI：7.9～NR）。治疗期间不良事件（TEAE）与已知的清淋化疗和IL-2的安全性特征一致。最常见（≥30%）的3/4级非血液学TEAE是发热性中性粒细胞减少（58%）和低血压（33%）。
结论：在C-144-01研究中，lifileucel在这一小部分难治性黏膜黑色素瘤亚型患者中的活性具有临床意义和持久性（ORR：50%；中位DOR：NR），其抗肿瘤活性与整体抗PD-1/PD-L1后晚期黑色素瘤人群一致。这些数据进一步支持了lifileucel作为一种有别于其他免疫疗法的一次性治疗的潜在优势。
03
KEYNOTE-151研究：帕博利珠单抗在中国晚期黑色素瘤患者中的二线治疗：一项Ⅰ期研究的长期随访（摘要号：1109P）
背景：在KEYNOTE-151研究（NCT02821000）3年的随访中，二线帕博利珠单抗在中国晚期黑色素瘤患者中显示出了可控的安全性和具有临床意义的抗肿瘤活性。本次介绍超过5年的随访结果。
方法：组织学确诊为局部晚期或转移性黑色素瘤、华裔、一线治疗后疾病进展的成人患者，接受帕博利珠单抗（2 mg/kg，IV，Q3W）治疗≤35个周期（约2年）或直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。疾病稳定（SD）或更好的患者如停用帕博利珠单抗，可在疾病进展后接受第二个疗程的帕博利珠单抗治疗（≤17个周期）。主要终点是安全性和耐受性，以及盲法独立评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的ORR。次要终点是BICR根据RECIST v1.1和irRECIST评估的DOR和PFS，BICR根据irRECIST评估的ORR和OS。对接受过≥1次帕博利珠单抗治疗的患者进行安全性和OS分析。其他疗效终点在接受了≥1次帕博利珠单抗治疗且基线时根据RECIST v1.1有可测量疾病的受试者中进行评估。
结果：103例患者接受了帕博利珠单抗治疗（102例在基线时有可测量疾病）。中位年龄为52岁，57.3%的患者为女性，51.5%的患者为PD-L1阳性，14.6%的患者为黏膜黑色素瘤。数据截止日（2022年11月30日）的中位随访时间为73.2个月（IQR，67.6～74.8）。未发现新的安全性信号。12.6%的患者出现了3～5级治疗相关不良事件（TRAE）；没有患者因TRAE死亡。根据RECIST v1.1，1例患者完全缓解（CR），17例患者部分缓解（PR），ORR为17.6%（95%CI：10.8～26.4）；疾病控制率（DCR）为38.2%（95%CI：28.8～48.4）；中位DOR为13.8个月（范围：2.7～69.4+）；估计有37.7%的患者DOR≥60个月。中位PFS为2.8个月（95%CI：2.7～3.5）；60个月PFS为5.0%。根据irRECIST，另有1例患者为PR（ORR：18.6%；95%CI：11.6～27.6）。中位OS为13.2个月（95%CI：10.4～16.5）；60个月OS为13.4%。根据RECIST v1.1，1例PR患者为最佳总体疗效，接受了第二疗程的帕博利珠单抗治疗。
结论：经过5年多的随访，二线帕博利珠单抗在中国晚期黑色素瘤患者中继续显示出可控的安全性和有临床意义的抗肿瘤活性。这些结果支持在这一人群中继续使用帕博利珠单抗。
04
SHR-1701联合替莫唑胺治疗晚期黑色素瘤的II期临床试验（摘要号：1110P）
背景：免疫检查点抑制剂（ICI）对亚洲晚期黑色素瘤患者的疗效有限，化疗仍是重要的治疗选择。替莫唑胺（TMZ）已被列入黑色素瘤治疗指南的推荐药物。SHR-1701是一种双功能融合蛋白，由抗PD-L1的mAb与TGF-β受体Ⅱ的胞外结构域融合而成。本研究报告了SHR-1701联合TMZ治疗晚期黑色素瘤的安全性和有效性。
方法：本研究为单中心Ⅱ期研究，纳入晚期黑色素瘤患者，排除既往接受过ICI+TMZ治疗且在6个月内疾病进展的患者。患者接受SHR-1701（30 mg/kg，IV，Q3W）联合TMZ（150 mg/m2，IV，第1～5天，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是RECIST1.1定义的ORR。次要终点包括PFS、DCR、OS和安全性。采用标准的Simon两阶段设计。如果在第一阶段的21例患者中出现5例以上的缓解，研究将继续进行到第二阶段的31例患者。
结果：截至2023年3月31日，共有21例患者入组。其中包括各种组织学亚型（16例肢端型、2例黏膜型、2例皮肤型、1例未知组织学亚型）。中位年龄为54岁（34～73岁），大多数患者为男性（52.4%），18例（85.7%）患者的ECOG PS为1，15例（71.4%）患者为Ⅳ期。曾接受过0/1/2线全身治疗的患者数量分别为14例（66.7%）、4例（19.0%）和3例（14.3%）。中位随访时间为4.4个月（0.5～12.7个月）。至数据截止时，有12例患者仍在接受治疗。在16例可评估患者中，7例PR，6例SD。未经证实的ORR和DCR分别为43.8%和81.3%。治疗后，3例有单发转移病灶的患者接受了根治性手术。在21例患者中，TRAE发生率为47.6%，最常见的是贫血、γ-谷氨酰转移酶升高和皮疹（各占14.3%）。3级TRAE发生率为14.3%。未发生≥4级TRAE。
结论：SHR-1701联合TMZ在晚期黑色素瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且耐受性普遍良好。
▌参考文献：
[1]Evan J.Lipson，et al.Unraveling relatlimab(RELA)-specific biology using biomarker analyses in patients with advanced melanoma treated with nivolumab(NIVO)+RELA or NIVO alone in RELATIVITY-047.ESMO 2023;abstract LBA51.
[2]Evidio Domingo-Musibay，et al.Lifileucel tumor-infiltrating lymphocyte(TIL)cell therapy in patients(pts)with advanced mucosal melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors(ICI):Results from the phase II C-144-01 study.ESMO 2023;abstract 1086MO.
[3]Lu Si，et al.Second-line pembrolizumab(pembro)in Chinese patients(pts)with advanced melanoma:Long-term follow-up of the phase I KEYNOTE-151 study.ESMO 2023;abstract 1109P.
[4]Tu Hu，et al.A phase II clinical trial of SHR-1701 combined with temozolomide for advanced melanoma.ESMO 2023;abstract 1110P.