编者按：三阴性乳腺癌存在预后差、耐药性强、复发率高、治疗手段少等特点，一直是乳腺届的一大难题。近年来，卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期三阴性乳腺癌患者治疗中取得了较好的治疗效果，本届ESMO大会上，卡瑞利珠单抗联合化疗在早期三阴性乳腺癌治疗中的疗效数据披露（170P）。肿瘤瞭望特邀空军军医大学西京医院李南林教授进行点评与解析。
研究简介
170P——Ⅱ期研究：卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）加化疗作为新辅助治疗在早期三阴性乳腺癌患者中的治疗疗效
研究背景：
三阴性乳腺癌（TNBC）被认为更具侵袭性，预后更差。免疫检查点抑制剂在新辅助治疗和转移性治疗乳腺癌患者治疗中显示出了良好的抗肿瘤活性。本研究旨在评估卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）加化疗作为早期TNBC患者新辅助治疗的有效性和安全性。
研究方法：
在这项前瞻性、单臂、Ⅱ期研究中，符合条件的患者年龄为18-70岁，既往未接受治疗的Ⅱ-Ⅲ期TNBC。患者接受新辅助治疗，包括4个4周期的卡瑞利珠单抗（200mg，d1，15，q2w）加白蛋白结合型紫杉醇（125mg/m2，d1，8，15，qw 3/4），以及4个2周期的（200mg，d1，q2w）加表柔比星（90mg/m2，d1，q2w）加环磷酰胺（600mg/m2，d1，q2w）。主要终点是总病理完全缓解率（tpCR，ypT0/is ypN0）。次要终点包括乳腺病理完全缓解率（bpCR，ypT0/is）、客观缓解率（ORR）、无事件生存（EFS）和安全性。
研究结果：
从2020年6月到2021年8月，有23名患者入选。在20名可评估疗效的患者中，16名（80%）有淋巴结转移。tpCR率为65%（13/20），bpCR率为70%（14/20）。新辅助治疗结束时的ORR为95%（19/20）。
在23名患者中，有14名（60.9%）患者出现了与治疗相关的3级不良事件，最常见的是中性粒细胞减少（13[56.5%]）、白细胞减少（11[47.8%]）、丙氨酸氨基转移酶升高（3[13.0%]）、天冬氨酸氨基转移酶升高（3[13.0%]）、淋巴细胞数量减少（3[13.0%]）和贫血（2[8.7%]）。2名（8.7%）患者发生了导致停药的不良事件。4名（17.4%）患者发生了与治疗相关的严重不良事件。
研究结论：
在早期TNBC患者中，用卡瑞利珠单抗加白蛋白结合型紫杉醇和蒽环类化疗药物进行新辅助治疗，显示出高pCR率和可接受的安全性。需要进一步进行研究以验证我们的发现。
专家点评
卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与T细胞表达的程序性死亡受体1（PD-1）受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。
卡瑞利珠单抗作为国内获批的第5个PD-1单抗，同时也是第3个获批的国产PD-1抗癌药。目前已获批适应症8个，包括不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌、鼻咽癌等。除了单药的扩展研究外，也包括和甲磺酸阿帕替尼、苹果酸法米替尼等的联用，因此在适应症方面卡瑞利珠单抗还有很大的空间。卡瑞利珠单抗的副作用主要表现为反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）、内分泌毒性（甲状腺疾病、垂体炎等）、肝炎、肺炎等，但相关副作用都在可控范围内。
本次报告的研究结果表明，卡瑞利珠单抗+化疗方案将tpCR率提高到了65%，bpCR率提高到了70%，而ORR更是达到了95%。这项结果向我们证明了卡瑞利珠单抗在治疗早期三阴性乳腺癌同样具有不俗的成绩。
近些年来，在乳腺癌领域关于卡瑞利珠单抗的研究也频频获得令人满意的结果。在2021ASCO年会的口头报告环节，复旦大学肿瘤医院邵志敏教授团队FUTURE-C-PlusⅡ期结果显示三联治疗方案对免疫调节型TNBC有效。这是一项苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇方案一线治疗免疫调节型晚期三阴性乳腺癌的研究，报道了目前同类型研究最出色的ORR，达到81.3%。这项研究在2021SABCS会议上更新了数据，PFS达到了11.9个月。
中国科学院宋尔卫院士和中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授课题组的晚期三阴性乳腺癌三联疗法的Ⅱ期临床研究结果同样引人注目。这是一项多中心单组非盲的Ⅱ期临床试验，采用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+艾立布林三联方案，共有46例符合入组标准（至少经过一线解救治疗、既往蒽环类和紫杉类耐药的不可手术复发性或转移性三阴性乳腺癌）的患者，每3周第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200mg（若体重＜50kg则3mg/kg）＋每天口服阿帕替尼250mg＋每3周第1天和第8天静脉注射艾立布林1.4mg/m?至疾病进展或毒性不可耐受或自动退出研究。主要研究终点为客观缓解率，次要研究终点包含不良反应发生率、疾病控制率、临床获益率、无进展生存、一年总生存率及生物标志。结果显示客观缓解率为37%，疾病控制率为87%，中位无进展生存达8.1个月，且毒副作用可控。这项研究为晚期三阴性乳腺癌患者治疗提供了新的治疗选择。
三阴性乳腺癌因为其预后差、耐药性强、复发率高、治疗手段少等特点，一直都是乳腺届的一大难题。而以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的诞生，则为三阴性乳腺癌提供了新的治疗方法。著名的如KEYNOTE-522研究，这也是目前早期TNBC免疫联合化疗（新）辅助治疗最大规模的一项研究。该研究入组1174名既往未经治疗的、非转移性的、T1c/N1-2期或T2-4/N0-2期TNBC患者，按2：1比例进行随机分组，帕博利珠单抗（200mg/Q3W）或安慰剂均联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（4周期），术后患者接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗9周期至复发或不可耐受的毒性。结果显示与化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组达到了pCR的主要终点（65% vs 51%），同时EFS也得到了显著改善，HR=0.63（95%CI 0.48~0.82，P=0.00031）。更重要的是，经过术后的单抗治疗，患者生存也得到了很好的获益。在pCR人群中，3年EFS率为94.4% vs 92.6%，HR=0.73（95%CI，0.39~1.36）；而non-pCR人群，3年EFS率为66.9% vs 55.5%，HR=0.70（95%CI，0.52~0.95）。免疫检查点抑制剂的研究如今正如火如荼，而卡瑞利珠单抗作为pd-1家族的一员，同样在今年的ESMO会议上取得了亮眼的成绩，如果研究能够进行长期的随访，期望也可以看到像K药一样的长期获益生存，给国内的乳腺癌患者带来更多福音。
徐东东
硕士研究生，就读于空军军医大学
硕士期间，主要方向为乳腺癌的临床治疗及预后
熟悉乳腺癌改良根治术、乳腺癌保乳术、甲状腺根治术等基本治疗方法。
李南林
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文25篇，国家专利13项。主编（译）论著6部。