年度盘点

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编者按：靶向治疗的出现开启了非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的时代，通过特异性作用于肿瘤细胞的特定靶点，阻断肿瘤细胞的生长信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长、延长患者生存期的目的。近年来，随着靶向治疗药物的迭代更新，不断优化其临床疗效及安全性，进而改善NSCLC患者的生存质量。日月其迈，时盛岁新。肿瘤瞭望特邀广东省人民医院吴一龙教授盘点2024年NSCLC靶向治疗领域在新药研发、联合方案探索、疗效预测等层面研究进展及未来展望。

 

 

 

对于ROS1阳性晚期NSCLC患者，既往将克唑替尼作为其标准治疗手段，但其疗效特别是无进展生存期（PFS）获益有限，不足一年。

 

TRIDENT-1研究是一项正在进行的全球性Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估瑞普替尼（ROS1-TKI）治疗ROS1阳性或NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤患者的效果。其中Ⅱ期研究部分，根据治疗史将ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者纳入了4个扩展队列。结果显示，TKI初治队列（71例）的中位随访时间为33.9个月，cORR为79%，中位DoR为34.1个月，中位PFS为35.7个月，展现了在TKI初治的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中持续展现了持久的临床活性。

 

洛拉替尼后线治疗ROS1阳性NSCLC患者的二期临床试验显示出强效的肿瘤缓解和颅内缓解，ORR为44.6%，颅内ORR为62.5%，中位PFS 17.9个月。

 

TRUST-Ⅰ研究是一项在中国进行的多中心、单臂、开放标签、关键Ⅱ期临床试验，旨在评估他雷替尼治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者的疗效和安全性。相关研究数据表明，针对TKI初治患者接受他雷替尼治疗，mPFS达到了45.6个月，极大延长了患者生存时间。他雷替尼和洛拉替尼在二线、后线取得良好的疗效，意味着针对ROS1阳性NSCLC已有了一线、二线治疗策略，为患者带来了更长生存时间及更多生存获益。

 

 

对于KRAS G12C突变患者，本年度有两款KRAS G12C抑制剂在国内获批上市，分别为格索雷塞及氟泽雷塞。

 

氟泽雷塞的获批基于一项在中国开展的开放标签、单臂II期注册临床研究，旨在评估氟泽雷塞单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和疗效。中位随访15.1个月，ORR为49.1%，DCR为90.5%，mDoR尚未达到，12个月DoR率为53.7%。mPFS 9.7个月，12个月PFS率为37.9%；mOS尚未达到，12个月OS率为54.4%。亚组分析显示，各亚组在氟泽雷塞单药治疗中获益基本一致，包括预后较差的脑转移患者。

 

格索雷塞的获批基于一项II期D1553-102研究纳入了来自中国43家医院的KRAS G12C突变NSCLC成人患者，旨在评估格索雷塞单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。中位随访12.3个月时，ORR为52.0%，DCR为88.6%，mPFS为9.1个月（95%CI：5.6-10.3），mOS为14.1个月（95%CI：11.5-17.3）。两款药物的上市打破了我国KRAS G12C突变NSCLC患者长期无药可用的局面。

 

 

HER2突变NSCLC的两款高效低毒小分子靶向药Zongertinib、BAY2927088正在临床研究中，其中，2024年ESMO ASIA会议上公布了BEAMION LUNG-1试验Ib期队列1的最新研究数据，评估zongertinib（BI 1810631）在治疗携带HER2突变阳性晚期NSCLC经治患者中的疗效。经中心审查确认，zongertinib展现出卓越疗效：ORR为71%，DCR高达93%。初步生存数据表明，zongertinib缓解持久：6个月PFS率和DoR率分别为69%和73%。在数据截至时，仍有55%的患者仍在接受治疗。Zongertinib作为一种在研分子药物，凭借其现有的显著ORR及良好的安全性表现，有望与现有的ADC形成激烈的竞争态势。现阶段，对于HER2突变的NSCLC主要治疗策略为单克隆抗体、ADC药物等，如若有相比于现有治疗手段更有效更安全的小分子药物出现，将会大大提升患者的依从性，期待更多临床数据的公布以推动其早日应用于临床实践。

 

 

II期INSIGHT 2研究旨在评估MET-TKI特泊替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼用于治疗因MET扩增导致的一线奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，特泊替尼联合奥希替尼治疗的确认ORR达到了50.0%，中位PFS达到5.6个月，中位OS达到17.8个月。该结果表明，特泊替尼联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中，对于MET扩增介导的奥希替尼耐药具有潜在的治疗优势。在此之后，还有两项针对EGFR突变且MET扩增的确定性研究（SAFFRON和SACHI研究）。

 

此外，针对EGFR突变合并MET异常的一线治疗的探索也在进行中。FLOWERS研究旨在评估奥希替尼联合赛沃替尼相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性且原发性MET扩增或过表达的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，研究者评估的确认的ORR分别为90.5%和60.9%，中位PFS分别为19.6个月和9.3个月，HR=0.59（95%CI 0.19-1.81）。

 

SANOVA研究旨在研究奥沃替尼与奥希替尼联合用于一线治疗伴有EGFR突变及MET过表达的NSCLC中国患者，该项研究数据尚未披露，值得期待。

 

LUMINOSITY II期研究旨在评估Telisotuzumab vedotin在c-Met蛋白过表达的非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示Teliso-V治疗的患者ORR为35.4%。在c-MET高表达患者中的ORR为34.6%，DOR为9.0个月，mPFS为5.5个月，mOS为14.6个月；在c-MET中等表达的患者中的ORR为22.9%，中位DOR为7.2个月，mPFS为6个月，mOS为14.2个月。基于此，2024年12月12日，NMPA已将赛沃替尼纳入CDE突破性疗法，拟定适应证为：赛沃替尼联合奥希替尼治疗经EGFR-TKI治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC。

 

综上，无论是EGFR-TKI耐药后MET基因扩增亦或单纯MET基因扩增，均有望在2025年进入精准靶向治疗时代。

 

 

对于驱动基因阳性的NSCLC，对其耐药机制探索比较深入，进展较多。主要可分为五类，第一类，依赖性耐药，即在原作用通路上再次发生突变。如EGFR依赖性耐药，包括EGFR T790M突变、EGFR扩增以及其他EGFR突变。第二类，非依赖性耐药，由旁路或下游信号通路的激活导致，如BRAF、HER2、MET扩增等多个靶点。第三类，主要驱动突变同时存在的其他基因突变，即发生共突变。第四类，腺癌向小细胞肺癌的组织学转化。第五类，未阐明的耐药机制。现阶段，NSCLC领域仍有40%左右的耐药机制尚未明确。

 

在明确耐药机制的基础上选择合适的治疗手段方可实现更精准的治疗。一项对比依沃西单抗+化疗与化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC疗效及安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究（HARMONi-A研究）结果显示，中位随访7.89个月，依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。依沃西单抗联合化疗将建立EGFR TKI耐药晚期NSCLC治疗的新标准，这种无需明确耐药机制的治疗策略改变了我国EGFR-TKI耐药NSCLC的治疗格局。其次，相关研究数据也表明了，ADC药物在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中展现了较好的临床疗效，期待在此方向不断产生新突破。此外，EGFR和MET抑制剂双靶联合治疗策略在治疗EGFR-TKI耐药NSCLC领域亦表现出很好的治疗前景。

 

 

对于驱动基因阴性的NSCLC患者，其一线免疫治疗耐药机制的探索仍不深入，目前尚未找到克服免疫治疗耐药的策略，仍需未来深入探索。

 

 

生物标志物在如今肺癌靶向治疗的疗效预测上扮演着愈发重要的角色，为特定人群带来了优化治疗策略的可能。目前，肺癌靶向治疗生物标志物主要分为两类，一类是已明确的特定生物标志物，如EGFR、ALK、ROS1、KRAS等。其次，在新靶点发现层面仍在积极探索，如原发性MET扩增是否是原发性肿瘤驱动基因变异之一仍需明确、在免疫治疗领域STK11/KEAP1/EGFR突变已被证实是免疫治疗耐药相关的特异性生物标志物，相关耐药应对策略探索仍在进行中。此外，如SMARCA4等新靶点靶向药物开发仍在积极探索中。

 

值得一提的是，近年来，人工智能（AI）等新技术在新靶点探索中的应用引发了业内高度重视，新技术的引入为医学难题的攻克注入了新动力。

 

 

近年，随着精准医学的飞速发展及创新药物的快速迭代更新，不断改善着肺癌患者的临床结局。个人认为，未来NSCLC精准诊疗模式探索发展趋势主要包括如下几点：

 

基于生物标志物的适应性治疗模式的探索是未来肺癌领域发展重点方向。“适应性治疗”是今年肺癌领域研究备受关注的热词，是指在标准治疗的基础上，基于生物标志物动态变化精准地筛选患者进行治疗的加减，目的是在获得更佳的治疗效果之时，兼顾患者的生活质量及获得更好的成本效益。

 

其中，循环肿瘤DNA-微小残留病灶（ctDNA-MRD）是重要的生物标志物。从技术层面，如何将其预测准确率提升至95%以上，将对临床诊疗带来重要的指导意义。如早期EGFR突变NSCLC经完全性手术切除后、早期驱动基因阴性NSCLC完全性手术切除术后、局晚期驱动基因阴性NSCLC同步放化疗后及晚期“药物假期”策略等，探索降阶治疗的可能等，不仅极大程度上节约了医疗资源，同时可为患者带来更高质量的生存模式。

 

 

CTONG-1602（“药物假期”研究）旨在通过PET检查和MRD检测（外周血ctDNA）为靶向治疗患者提供“药物假期（暂停用药）”，所纳入的研究对象为携带EGFR/ALK/ROS1突变的患者，在接受靶向治疗并辅以手术或者放疗等局部治疗手段后达到CR。该研究首次证实了在晚期NSCLC患者中，ctDNA配合其它检测指导驱动基因阳性患者适应性地采用“降阶靶向治疗”，可在确保患者的生存获益前提下减轻患者的治疗负担，同时为“适应性治疗”中“降阶治疗”模式提供了依据。