肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，虽然目前已有多种药物应用于临床实践并改善了患者生存，但仍有众多患者需求未能满足，需要进一步探索新型治疗策略。而随机对照研究（RCT）是肿瘤药物进入临床的主要证据来源，因此了解关键研究终点及研究目标，对于确定入组目标人群、患者分层及最佳治疗策略至关重要。在2024年国际肝癌协会（ILCA）大会上，西班牙纳瓦拉大学医学院Bruno Sangro教授受邀分享《肝癌临床研究的目标和终点》[1]，肿瘤瞭望特别整理肝癌系统治疗方面的内容，以飨读者。
编者按：肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，虽然目前已有多种药物应用于临床实践并改善了患者生存，但仍有众多患者需求未能满足，需要进一步探索新型治疗策略。而随机对照研究（RCT）是肿瘤药物进入临床的主要证据来源，因此了解关键研究终点及研究目标，对于确定入组目标人群、患者分层及最佳治疗策略至关重要。在2024年国际肝癌协会（ILCA）大会上，西班牙纳瓦拉大学医学院Bruno Sangro教授受邀分享《肝癌临床研究的目标和终点》[1]，肿瘤瞭望特别整理肝癌系统治疗方面的内容，以飨读者。
△Bruno Sangro教授现场分享《肝癌临床研究的目标和终点》[1]
癌症治疗的主要目标是以积极的方式改变患者的生活。临床实践中，医生们通常依据已有的循证依据制定治疗策略；而监管机构会根据药物适应症及现在证据给予批准或报销。因此，临床实践中需要关注不同的利益相关方的不同观点，为患者选择最合适的治疗策略。肝细胞癌（HCC）和其他肿瘤一样会影响患者的生活质量，因而治疗的主要目标是延迟（理想情况下避免）过早死亡并减轻患者痛苦，同时应平衡好治疗的有效性与安全性[1]。
△HCC治疗应平衡疗效和安全性[1]
2022年的全球HCC发病率和死亡率如图所示[2]，亚洲地区的肝癌发病率和死亡率均处于全球第一，亟需改善。
△肝癌和肝内胆管癌的全球发病情况和死亡情况[2]
目前而言，患者生存可能仍是各阶段HCC的关键治疗目标，临床试验中可通过生存曲线反映各个时间段内的患者存活情况。而若比较不同治疗组的差别，则可使用各种特定终点来进行分析，如风险比、中位生存时间、“里程碑式”的生存率，或者限制平均生存时间（RMST）等，这些不同终点的特征各有千秋[1]。
下图的案例中[1]，风险比（HR）0.78表明A组治疗方案较B组可降低22%的死亡风险，但HR无法表明患者在何时获益。中位生存时间可表明A组或B组的生存期，但无法表明是否存在超过中位数的获益情况。3年生存率可展示出随着时间推移的持续生存获益情况，但无法展示其他治疗时间点的差异，特别是早期获益情况。RMST则显示了在2年内，A组患者平均比B组多生存2个月，但该指标不如其他指标直观。
△患者生存作为主要终点的评价指标[1]
对于上述几种指标，不同人群的侧重点也不尽相同。对于医生而言，更看重中位生存时间，因为该指标易于理解和沟通；对于患者而言，通常更偏好具有“里程碑式”的生存率；而就监管机构而言，则更看重风险比。事实上评估HCC的多数临床研究也是基于风险比差异，但风险比需要进行假设，如果能够满足风险比假设，生存曲线的差异或将持续存在；而若假设被违反，则不仅会导致统计能力的丧失，还意味着在已有获益的情况下，试验结果可能呈阴性[1]。
面对多种替代终点，我们应选择应能反映更全面、有效的疗效终点指标，对患者而言通常是总生存。在HCC相关研究中，替代终点应具备以下多种功能，包括生物学合理性、预后价值、分析治疗净获益、多项研究中的一致性、标准化、时间优先性等等，从而能够排除附加治疗的干扰作用，同时排除罕见事件等。综合分析，无复发生存（RFS）、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）已被广泛接受，并被作为可切除HCC或相关HCC临床试验的可用终点[1]。
△HCC患者理想替代终点包含的多重内容[1]
当然，PFS和ORR显然无法满足分析治疗净获益的需求，因为肝硬化和慢性肝病会对患者生存产生影响[1]。并且，目前尚无一致的结果表明这些替代终点能够分析治疗净获益的比例，而这一比例通常也暗示着给定的替代终点能够在多大程度上转化为最终终点或更强终点。即使是RFS，目前也没有充分证明其能够在多少程度上转化为OS，对于PFS也是如此。这是因为患者的疾病负担不同，并且肿瘤的进展速度在患者之间也存在巨大差异，因此预后也不尽不同。
对于安全性方面，我们倾向于通过分析治疗的副作用、患者因治疗而产生的痛苦程度来评估安全性，并通过报告的不良事件进行分析[1]。但对不良事件的评估总体来而言是次优而非最重要的目的，这是多种原因造成的，包括：时间限制等原因，医生通常不会系统地进行询问，医生倾向于更多地关注严重或预期的不良事件，而非未预期的副作用等；同时，患者通常也会避免提及部分症状，特别是因为患者担心治疗可能因此中断；此外，患者期望通过治疗可实现活得更长、更好的目标。
△不良事件的评估并不理想[1]
目前，随着患者报告结局重要性的日益突出，肝癌相关的临床研究也纳入了多种问卷工具，包括QLQ-C30、QLQ-HCC18、FACT-G、FACT-HEP、FSH1-8、SF-36等多种问卷，从而能够对患者的身体状态、情绪、认知、社交、功能、症状等多方面进行评估[1]。
下图展示了不同HCC治疗类型（如TACE、TARE、索拉非尼和免疫疗法等）在不同时间点的患者症状变化情况（红色表示变差）[3]。图中的主导色为红色，表明至少在改善患者症状方面，这些治疗的效果并不理想。当然，患者报告结局同样应该纳入多个指标而非单个指标，以进行全面评估。
△不同HCC治疗类型在不同时间点的患者症状变化情况[1，3]
胆管癌基金会的患者群体进行了初步的文献检索[1，4]，通过与临床医生讨论制定了一个半结构化的访谈指南，并使用该指南对患者进行了定性访谈。通过使用这些工具，发现患者报告的最频繁和干扰的症状是疲劳，如失眠；同时，患者还有机会评估情感和认知方面的影响。重要的是，患者提到了46项未从目标文献或临床医生访谈中识别出的症状和影响[1]。因而，我们需要进一步改进肿瘤的临床研究，目前HCC临床试验在这方面已经取得了一定进展[5]。
△HCC的患者报告结局分析[1，5]
目前而言，从可切除肝癌到介入栓塞治疗，再到晚期肝癌，患者的进展死亡风险逐渐增大，并且18个月生存率也从90%下降至50%~60%，因而患者的治疗目标也逐步从治疗的安全性偏向治疗的有效性[1]。随着肝癌治疗已经进入个体化治疗时代，现在出现了越来越多的1/2期临床试验，包括特定肿瘤类型的扩展队列和适应性设计，这也意味着或可根据预定计划更改终点。2期试验则可能会纳入更多的患者，而且通常为随机对照、多队列研究，研究中的替代疗效终点通常也能较好的反应疗效，甚至部分研究可直接使得该药物获得监管机构批准。3期临床试验则更加具有说服力，通常规模较大，也会包含患者健康相关生活质量评估，从而有助于更好地理解治疗疗效，以及对患者生活质量的影响。
总之，治疗获益需要多维度评价，而非仅仅依靠任何单一疗效指标[1]。目前，总生存期仍然是主要的疗效终点，而且仍需要进行更多试验以验证潜在的替代终点；也需要纳入患者评估指标，并将其整合到安全性和整体分析中。最重要的是，我们应纳入所有利益相关方，并使其参与其中，这有助于进一步改善患者获益。
▌参考文献：
1.Bruno Sangro.Clinical State of the Art-Goals andendpoints in liver cancer clinical trials.2024 ILCA.
2.https://gco.iarc.who.int/todsy.2024.12.17
3.Serper M，Parikh N D，Thiele G，et al.Patient‐reported outcomes in HCC:a scoping review by the Practice Metrics Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases[J].Hepatology，2022，76(1):251-274.
4.https://cholangiocarcinoma.org/publications/.2024.12.17.
5.Galle P R，Finn R S，Qin S，et al.Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(IMbrave150):an open-label，randomised，phase 3 trial[J].The Lancet Oncology，2021，22(7):991-1001.
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