根据在2024年ASCO年会上发布的III期KRYSTAL-12试验（NCT04685135）的主要分析（摘要#LBA8509），在既往接受过铂类化疗与抗PD-(L)1治疗（同时或序贯）的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与多西他赛相比，Adagrasib治疗使无进展生存（PFS）有统计学差异显著和有临床意义的改善^[1，2]。总体缓解率（ORR）也显著更高，与标准化疗相比，在接受Adagrasib治疗的患者中，颅内缓解率增加了1倍以上。

 

香港中文大学的Tony S.K.Mok（莫树锦教授）在数据报告中说：“总的来说，KRYSTAL-12试验证实了Adagrasib与多西他赛相比，在改善无进展生存、缓解率和颅内缓解方面的作用，因此Adagrasib可以用于携带KRAS G12C突变的经治NSCLC患者。”

 

 

中位随访9.4个月后，Adagrasib组患者的中位PFS为5.5个月（95%CI:4.5~6.7），而标准化疗组为3.8个月（95%CI:2.7~4.7），这使疾病进展风险降低了42%（HR=0.58；95%CI:0.45~0.76；P<0.0001）；Adagrasib组和多西他赛组的6个月PFS率分别为45%和30%。

 

研究者评估的PFS与上述相似，Adagrasib组的中位PFS为5.4个月（95%CI:4.6~6.9），而多西他赛组为2.9个月（95%CI:2.5~4.2）（HR=0.57；95%CI:0.45~0.74）。

 

在所有关键亚组中均观察到PFS获益。

 

图1.KRYSTAL-12试验：PFS

 

 

Adagrasib组患者的ORR为32%，而多西他赛组为9%（优势比[OR]=4.68；95%CI:2.56~8.56；P<0.0001），差异具有统计学意义。

 

Adagrasib组的疾病控制率（DCR）为78%，而多西他赛组为59%。中位缓解持续时间（DOR）分别为8.3个月（95%CI:6.1~10.4）和5.4个月（95%CI:2.9~8.5）。共计64例Adagrasib组患者和39例多西他赛组患者在6个月时仍有缓解。

 

Adagrasib组的颅内ORR为24%，而多西他赛组为11%，颅内DCR分别为82%和56%。

 

图2.KRYSTAL-12试验：肿瘤缓解情况

 

 

Adagrasib组187例患者（62%）和多西他赛组123例患者（81%）因疾病进展（分别为31%vs 43%）、不良事件（9%vs 15%）或其他原因（各为22%）停止治疗。

 

Adagrasib组和多西他赛组分别有94%和86%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中47%和46%为≥3级；两组分别有21%和16%的患者发生了严重TRAE。

 

TRAE导致Adagrasib组8%的患者和多西他赛组14%的患者停止治疗，48%和24%的患者剂量降低，59%和19%的患者中断给药。

 

Adagrasib和多西他赛组最常见的TRAE包括腹泻、呕吐、恶心、AST升高、ALT升高、食欲下降、血肌酐升高、贫血、虚弱、疲劳、中性粒细胞计数减少和脱发。

 

图3.最常见的治疗相关不良事件

 

 

在这项随机、开放标签的III期试验中，453例患者以2∶1的比例被随机分组，分别接受每日2次600 mg的Adagrasib（n=298）或每3周1次、每次75 mg/m2多西他赛静脉给药（n=140）。根据RECIST v1.1，患者在疾病进展后可以跨线接受adagasib治疗。关键纳入标准包括携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗，并且ECOG体能状态评分为0~1分。本试验允许患者有稳定的脑转移。主要终点是BICR根据RECIST v1.1评估的PFS。次要终点包括BICR评估的ORR、DOR、OS、安全性和患者报告的结局。两组的基线特征平衡。

 

2022年，FDA加速批准Adagrasib用于治疗既往接受过至少1种全身性治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者。莫树锦教授补充说：“然而，这些批准都必须得到随机III期研究的支持，因此，我们开展了KRYSTAL-12试验。”此外，III期KRYSTAL-7试验（NCT04613596）目前正在PD-L1 TPS≥50的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中比较一线Adagrasib+帕博利珠单抗vs帕博利珠单抗单药治疗。

 

参考文献：

 

1.Mok TSK，Yao W，Duruisseaux M，et al.KRYSTAL-12:Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC)harboring a KRASG12C mutation.J Clin Oncol.2024;42(suppl 17):LBA8509.doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8509.

 

2.Bristol Meyers Squibb press release.KRAZATI(adagrasib)Demonstrated Statistically Significant Improvement in Progression-Free Survival in Patients with Pretreated Locally Advanced or Metastatic KRASG12C-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer.Published June 1，2024.https://bit.ly/3R5q6SM.Accessed:June 1，2024.