在2022年ESMO大会上，莎拉·坎农癌症研究所Melissa L.Johnson报告了III期POSEIDON试验（NCT03164616）的最新分析（摘要#LBA59）。Johnson解释说：“对于转移性非小细胞肺癌（NSCLC），度伐利尤单抗（Durvalumab，D）、tremelimumab（T）联合化疗（CT）有望为工具箱增加了一个选择，助力患者的个性化治疗。”在国际媒体采访中，Johnson详述了该试验的最新数据、联合治疗的基本原理以及研究结果对转移性NSCLC治疗的意义。
莎拉·坎农癌症研究所Melissa L.Johnson
请详细介绍POSEIDON试验设计以及联合用药的基本原理。
Johnson：POSEIDON试验纳入的患者被随机分配到三个治疗组：①D+CT：度伐利尤单抗1500 mg+化疗，每3周一次，共4个周期；随后每4周进行一次度伐利尤单抗维持治疗，直至疾病进展；②T+D+CT：度伐利尤单抗1500 mg+Tremelimumab 75mg+化疗，每3周一次，共4个周期；第16周给予第5剂曲美木单抗；然后每4周一次度伐利尤单抗维持治疗，直至疾病进展；③CT对照组：铂类为基础的化疗，每3周一次，最多6个周期。
主要研究终点为盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST v 1.1标准评估D+CT组vs CT组的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。次要终点包括T+D+CT组vs CT组的PFS和OS。
POSEIDON试验设计
2022年ESMO大会公布了临床试验POSEIDON的4年随访数据。这项试验是为了确定能否在PD-L1抑制剂度伐利尤单抗基础上加入抗CTLA-4药物Tremelimumab，并与化疗联合使用。其他随机临床试验采用PD-L1抑制剂、Tremelimumab治疗直至疾病进展联合有限的化疗；然而在POSEIDON试验中，抗CTLA-4药物采用有限剂量；化疗是4个周期（而不是2个周期），最多6个周期；在化疗结束后，患者的免疫系统没有受到抑制，再给予患者一剂CTLA-4抑制剂；然后观察免疫治疗药物的长期效果。
2022年ESMO大会上报告了哪些最新数据？
Johnson：一年前的POSEIDON试验初步分析报告显示，与单用化疗相比，一线D+CT方案改善了PFS，OS有获益趋势。因为PFS终点是阳性的，可以与主要终点共享α，PFS和OS均为阳性。与化疗相比，T+D+CT方案也显著延长了PFS和OS。T+D+CT方案在某些患者中可能比D+CT方案更好。
2022 ESMO报告了中位随访46.5个月（范围0.0-56.5）的分析结果，与单独化疗相比，接受T+D+CT方案的患者维持OS获益，中位OS分别为14.0个月和11.7个月（风险比<hr/>=0.75 95%置信区间[CI]:0.63-0.88），3年内存活的患者分别占25%和13.6%。
随着时间的推移，更长时间的随访显示，有一组处于曲线末端的患者获益于Tremelimumab治疗（与单用D+CT相比）。
2022 ESMO报道的OS数据更新
2022 ESMO更新的数据带来哪些新的启示？
Johnson：OS亚组分析发现，尤其在非鳞状NSCLC患者和PD-L1水平＜1%的患者中，与单独化疗相比，T+D+CT延长了OS获益。
最有趣的是一项特别分析，在难治突变（包括KRAS、STK11和KEAP1突变）的患者进行的亚组分析中观察到了联合方案带来的OS获益。既往的数据集分析显示，KRAS、STK11和KEAP1突变被确定为难以用化疗、免疫疗法治疗，化疗的基础上增加免疫治疗似乎并不能使这些患者的治疗效果媲美其他NSCLC患者。然而，在POSEIDON试验中，KRAS、STK11和KEAP1突变NSCLC患者采用T+D+CT治疗，效果也优于单用化疗。
尽管POSEIDON的KRAS、STK11和KEAP1突变患者的数据集的效能还不足，但研究结果发人深省。这类突变患者可以使用T+D+CT四联方案吗？我们正在等待FDA的审批。
POSEIDON试验数据对转移性NSCLC的治疗模式意味着什么？
Johnson：驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择很复杂，包括免疫单药以及不同的化疗联合免疫疗法等方案可供选择。我们需要弄清楚什么时候使用何种方案：何时单独使用免疫疗法？何时使用化疗+免疫疗法？何时增加抗CTLA-4药物？目前只有PD-L1可作为生物标志物来指导用药，此外还有一些潜在的预测和预后因素，在制定一线治疗方案前，应尽可能地了解肿瘤和患者的所有信息，这些信息对于指导治疗有价值的。
好消息是，起始治疗选择越复杂，患者的治疗前景就越好，才能对患者进行区分，为每位患者选择最合适的方案。
参考文献：
1.Johnson M，Cho BC，Luft A，et al.Durvalumab(D)±tremelimumab(T)+chemotherapy(CT)in 1L metastatic(m)NSCLC:Overall survival(OS)update from POSEIDON after median follow-up(mFU)of approximately 4 years(y).Ann Oncol.2022;33(suppl 7):S1424-S1425.doi:10.1016/j.annonc.2022.08.061