研究背景
自2008年索拉非尼的SHARP和Oriental研究开启了晚期肝癌患者的靶向治疗以来，10年间多种靶向药物与索拉非尼在肝癌中头对头比较的临床研究纷纷失败。直到2018年REFLECT研究的成功让仑伐替尼进入了肝癌领域，此后，包括纳武单抗和帕博利珠单抗在内的多种免疫药物均与索拉非尼做对照进行临床试验。2019年，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗同样获得了成功，开启了肝癌靶向联合免疫的时代。
然而，由于多数药物均以索拉非尼作为对照进行研究，缺乏其他药物之间的头对头临床试验，难以通过现有的证据去判断哪种药物更优。针对这一局面，网状Meta分析的方法可进行精准的评价手段。网状Meta分析是一种能够将直接证据和间接证据合并进行系统性评价的方法，可以同时对三个或者三个以上的干预措施的疗效进行比较，并且能够对干预措施的治疗结果进行排序，提供最佳干预措施的概率。
本研究通过检索Pubmed、Science Direct、Codhran Database以及Embase一共1398篇肝癌系统性治疗相关文献，以晚期肝癌的一线系统性治疗（靶向、免疫、化疗、靶向联合免疫）的RCT研究作为标准，总共纳入了27篇符合标准的文献（图1）。
图1：文章筛选流程图
其中涉及的治疗方案包括：11项靶向单药方案（nintedanib、dovitinib、vandetanib、brivanib、linifanib、lenvatinib、sunitinib、sorafenib[2]、nintedanib、donafinib），1项免疫治疗（nivolumab），1项免疫联合靶向方案（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）以及11项索拉非尼联合化疗或靶向方案和3项其他联合方案（bevacizumab + erlotinib，FOLFOX4，cisplatin/interferon α-2b/doxorubicin/5-fluorouracil [PIAF])。囊括了目前所以已获批的肝癌系统性治疗方案，为了增加计算结果的精确性，符合纳排标准的曾经失败的研究方案均纳入分析。所有的研究均为RCT研究。
在无进展生存期（PFS）方面（图2），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗排名第一位（P-Score值最大），降低患者死亡及进展的风险的较其他单药及联合方案的概率高，而仑伐替尼排名第二位，排位先于多纳非尼、Nivolumab以及FOLFOX4等方案。
图2：晚期肝癌一线治疗的PFS比较，各研究方案按照P-score排序，HR值为每种方案与仑伐替尼相比的风险值
在客观缓解率（ORR）方面（图3），仑伐替尼作为一个靶向单药，排名第一位，使患者达到客观缓解的概率要高于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在内的其他方案。在疾病进展时间（TTP）这一终点上，也优先于其他治疗。
图3：晚期肝癌一线治疗的ORR比较，各研究方案按照P-score排序，RR值为每种方案与仑伐替尼相比的比值比
安全性方面，由于各种方案的不良反应谱略有不同，难以合并计算，所以以AE导致的停药比例作为主要的衡量。研究结果显示，Vandatanib因不良反应导致的停药比例最低，位于第一位，多纳非尼位于第三位仅次于Bandatanib的两种剂量方案，免疫联合方案阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗因不良反应停药的比例最高，停药比例高于仑伐替尼，索拉非尼等靶向单药方案。
本研究的结果提示：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一个靶向联合免疫方案在PFS上具有显著优势，因其不良反应导致的停药比例较高，以及存在出血风险，在特殊人群中需要谨慎使用。仑伐替尼作为单药方案，有着优越的客观缓解率和相对较长的PFS，并且不良反应温和可控，可以作为晚期患者转化治疗的潜在方案。
目前国内已经获批的肝癌一线系统性治疗药物包括FOLFOX4、索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及可能很快会获批的多纳非尼。这些新药物虽然给患者带来了生的希望，但是优先使用哪个方案作为一线用药，给广大医生带来了很多困惑。本研究通过网状Meta的分析方法，不仅对比了靶向药物，同时将靶向单药与免疫单药以及靶向免疫联合方案进行了比较，希望能够给临床医师带来一些提示。
从分析结果来看，靶向联合免疫的方案具有优越性，特别是在远期生存获益方面，远超既往的单药治疗。除了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以外，众多的新的靶向联合免疫的方案也都取得了不错的效果，给患者带来了新的希望。但是靶向联合免疫治疗所带来的副作用以及药物费用的压力同样需要考虑。而仑伐替尼作为一种单药靶向治疗，在目前的临床使用中，确实看到了显著的缩瘤效果，且不良反应可控，患者生活质量较其他靶向治疗有所提高。
此次分析的一个遗憾是，由于需要追求入组患者的一致性，无法将靶向单药联合局部治疗的方案纳入分析。在实际临床实践中，通过联合局部治疗+系统性治疗的综合治疗手段越来越被大家所接受，而局部治疗联合哪种系统性治疗，高效低毒的药物必然会成为首选。另外，针对国内乙肝患者人群，药物的选择是否会有不同，我们研究团队仍然在继续进行这方面的工作，具体结果将会在后续进行汇报。
最后，也非常感谢复旦大学公共卫生学院的罗剑锋教授团队对此研究给予的支持，在统计学分析上给予了非常大的帮助。
博士，主任医师，研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院介入治疗科
中华医学会外科学分会脾脏及门脉高压学组委员
中国医师协会消融治疗专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肿瘤消融专家委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤委员会理事、微创治疗专业委员会副主任委员
中国医药教育协会微创介入分会副主任委员
中国医药教育协会老年医学分会副主任委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新联盟副秘书长
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
《肝癌电子杂志》编辑部主任