为何非小细胞肺癌(NSCLC)要进行辅助治疗——为了增加治愈(cure)机会。何为治愈——治愈是长期生存的机会(5年 DFS的替代标志[surrogate landmark])。
对于EGFR/ALK突变肺癌,手术后或放化疗(不可切除Ⅲ期),采取TKI辅助治疗,可否增加长期生存的机会?判断TKI辅助治疗获益,是基于哪些未接受TKI辅助治疗的基线生存数据(baseline survival outcome)?TKI辅助治疗研究现状以及正在进行中的重要研究有哪些?
基线生存数据:未接受TKI辅助治疗患者
根据既往研究,可切除EGFR突变阳性肺癌的5年生存率大约为80%(50%患者为Ⅰ期);可切除ALK阳性肺癌的5年生存率大约是75%(56%患者为Ⅰ期);化疗对EGFR突变状态可能产生一定影响;TKI辅助治疗没有显示出对复发后TKI治疗有何影响。相关试验包括:
一项日本研究中,EGFR突变患者(n=145,51%为Ⅰ期,46%为Ⅱ-Ⅳ期)5年生存率超过80%(Kosaka et al JTO 9:27,2009)。一项基于西方人群的研究显示, EGFR突变患者(n=222,54%为Ⅰa期,19%为Ⅰb期,27%为Ⅱ-Ⅲ期)的5年生存率略低于80%(D Angelo et al. JTO 7:1815, 2012)。可切除ALK阳性肺癌(n=82,56%为Ⅰ期,44%为Ⅱ-Ⅲ期)的5年OS率超过75% [Blackhall et al(ETOP)JCO]。从不吸烟的ALK阳性肺腺癌患者的DFS数据较差。
辅助治疗对EGFR突变患者的潜在影响如下:
图1. 化疗对EGFR突变状态的影响
图2. TKI辅助治疗对后续TKI治疗的影响
目前对TKI辅助治疗的了解
D Angelo的非随机观察研究中,EGFR突变患者的DFS和OS的延长被认为与使用了 TKI 辅助治疗有关(D Angelo et al. JTO 7:1815, 2012)。在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中,两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异,吉非替尼组的生存曲线轨迹甚至在安慰剂组的下方。在RADIANT研究中厄洛替尼和安慰剂组的DFS差异不显著。SELECT 研究是报告 EGFR 突变患者可能从辅助厄洛替尼治疗中获益的前瞻性研究,但该研究只是Ⅱ期单臂研究。
目前有TKI辅助治疗延长DFS的启发性证据;没有OS改善的数据;TKI辅助治疗的5年生存率也没有高于历史数据。
TKI辅助治疗没有提高OS的原因包括:①TKI辅助治疗患者的CNS复发常见,TKI辅助治疗可能延迟全身复发,可增加CNS复发几率(图3);②治疗交叉:疾病复发后TKI治疗:RADIANT试验没有数据,SELECT研究中,66%患者接受TKI辅助治疗的患者复发后再次TKI治疗相对有效(图4);③TKI辅助治疗时间不足。没有数据支持化放疗后的辅助靶向治疗。
图3.
图4.
如何选择TKI 辅助治疗的获益人群:我们还应了解什么?
我们更加期待在亚洲进行的两个多中心随机对照研究的结果:中国 CTONG1104(ADJUVANT)和日本 WJOG6410L(IMPACT)研究。ALCHEMIST研究(基因突变测序及辅助靶向治疗的临床试验)是针对可切除肺癌的最大的分子检测研究,目的是评估EGFR和ALK抑制剂用于辅助治疗效果(EGRG突变:厄洛替尼vs.安慰剂;ALK阳性:克唑替尼vs.安慰剂)。
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编辑: Jessica Robinson