尽管我国前列腺癌的发病率低于欧美国家,但发病率增长趋势明显,且初诊中晚期患者比例高,5年生存率与欧美国家差距仍较大。近年来,晚期前列腺癌的综合治疗发生了许多突破,新型内分泌治疗(NHT)不断向前拓展,各类靶向、免疫、核素治疗丰富了治疗选择和联合策略。本期“百家泌闻”栏目,我们邀请上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚教授、浙江大学医学院附属第一医院金百冶教授分享晚期前列腺癌的研究进展和实践经验。
金百冶教授:mCRPC诊疗进展:创新治疗使患者延长生存、提升治疗体验
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌的终末期阶段,预后较差,疾病情况也比较复杂,部分患者体能状态较差。金百冶教授指出,在mCRPC临床治疗决策时,需遵循以下治疗原则:(1)通过多学科团队(MDT)为患者提供个体化治疗决策;(2)根据患者体力状态、症状、疾病严重程度、病理特征和患者意愿等选择药物治疗方案,同时要考虑既往药物对激素敏感性转移性前列腺癌的治疗效果;(3)持续维持去势治疗;(4)在系统性治疗的基础上考虑支持治疗,如骨保护、止痛等;(5)定期进行疾病监测及疗效评估;(6)通过基因检测,为患者寻找潜在的治疗靶点。
在药物治疗方面,目前主要按照既往治疗方案进行分层选择[1]。对于初诊或既往没有使用过NHT的mCRPC患者,ADT+NHT已成为一线治疗标准,化疗及核素疗法也是一线方案,PARP抑制剂(PARPi,根据BRCA、HRD等基因突变)和免疫疗法则是可选方案。对于既往使用过NHT的患者,则可以选择化疗、PARPi、核素疗法等其他治疗,NHT跨线治疗、免疫治疗等也是可选方案。
△mCRPC的治疗选择(来源:2023版CSCO PC指南)
近年来,在ADT和NHT基础上,mCRPC有更多联合治疗策略的探索,包括联合PARPi、免疫检查点抑制剂、核素疗法等。金百冶教授进一步分享到当前的联合治疗研究进展。
首先,在NHT+PARPi方面,PROpel研究[8]显示,阿比特龙+奥拉帕利组可相较于较对照组显著改善rPFS(24.8 vs 16.6个月;HR=0.66,P<0.001),虽然ITT人群的OS(42.1 vs 34.7个月,HR 0.81,P=0.0544)没有显著改善,但在HRRm(HR 0.66)和BRCAm(HR 0.29)人群中OS有改善;此外,TALAPRO-2、MAGNITUDE等研究也证实了rPFS获益。前列腺癌领域还有一些新型PARPi也表现不错的应用前景,例如帕米帕利(Pamiparib)单药在mCRPC后线治疗的II期试验(NCT03712930)、帕米帕利联合阿比特龙新辅助治疗的II期研究(NCT05376722)正在开展中;也有帕米帕利联合PD-1单抗治疗实体瘤的研究显示了积极的抗肿瘤活性。其次,在NHT+免疫治疗方面,2023年ESMO大会报道的3期KEYNOTE-641研究[9]为阴性结果,帕博利珠单抗+恩扎卢胺并不能较安慰剂组显著改善rPFS(10.4 vs 9.0个月;HR 0.98;P=0.41)和OS(24.7 vs 27.3个月;HR 1.04;P=0.66)。再者,在NHT+核素疗法方面,2023年ESMO大会报道了2期ENZA-p研究[10]显示了较为积极的初步研究结果,恩扎卢胺+177Lu-PSMA-617治疗组的中位PSA-PFS显著优于恩扎卢胺单药组(13 vs.7.8个月;HR 0.43,P=0.00001)。这些联合研究的探索有望为mCRPC患者带来更多的治疗希望。
金百冶教授指出,无论是新型内分泌治疗,还是靶向治疗、免疫治疗、核素治疗,这些新型治疗都是ADT为基础,为患者提供持久、高效的药物去势,是其他新型疗法发挥疗效的基石。因此,在mCRPC的全程管理中,需要重视ADT的监测和管理,一方面是要关注疗效(比如PSA、血清睾酮水平等)、不良反应,另一方面要关注患者的治疗体验和耐受性。近年来,在“以患者为中心”的新药研发理念下,患者的治疗体验和治疗依从性越来越受到临床关注。我们希望患者能够积极配合好治疗,使其生存期得到延长,生活质量得到提高。
“药物创新应该包括‘新靶点药物’和‘新制剂和改良制剂’,后者的新药研发也越来越受到重视。”金百冶教授指出。2023年中国批准上市了全球首个戈舍瑞林微球制剂。相较于传统的植入制剂,微球制剂已经经过临床验证具有良好的疗效并且不良反应(尤其是注射反应)更小,可以显著提高治疗依从性。微球技术长期以来被欧美国家垄断,我国民族药企突破技术壁垒,自主研发的戈舍瑞林微球制剂,作为2.2类创新药物,代表了我国药物技术创新的“最高水平”。更令人欣喜的是,新版国家医保目录已公布,戈舍瑞林长效微球制剂名列其中,将为更多前列腺癌患者提供更好的ADT方案,带来更好的治疗体验。金百冶教授对创新治疗方案的研发寄予厚望,“我们也希望能够有更多民族企业专注于创新药物的研发,为中国乃至全球的前列腺癌患者提供更好的治疗方案。”
参考文献
1.中国临床肿瘤学会(CSCO)指南委员会.CSCO前列腺癌诊疗指南(2023版).人民卫生出版社
2.Hussain M,Tombal B,Saad F,et al.Darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial.J Clin Oncol.2023;41(20):3595-3607.
3.Prostate irradiation in men with de novo,low-volume,metastatic,castration-sensitive prostate cancer(mCSPC):Results of PEACE-1,a phase 3 randomized trial with a 2x2 design.Journal of Clinical Oncology 41,no.17_suppl(June 10,2023)LBA5000-LBA5000
4.Ji Y,Zhang W,Shen K,et al.The ELAVL3/MYCN positive feedback loop provides a therapeutic target for neuroendocrine prostate cancer.Nat Commun.2023;14(1):7794.Published 2023 Nov 28.
5.Shen K,Yu M,Ji Y,et al.18 F-FDG PET/CT imaging in neuroendocrine prostate cancer:Relation to histopathology and prognosis.Prostate.2023;83(12):1167-1175.
6.Xie S,Fei X,Wang J,et al.Engineering the MoS2/MXene Heterostructure for Precise and Noninvasive Diagnosis of Prostate Cancer with Clinical Specimens.Adv Sci(Weinh).2023;10(15):e2206494.
7.Song QX,Li J,Shen K,et al.The application of"S.I.S"technique improves long-term continence after robotic radical prostatectomy.Neurourol Urodyn.2023;42(3):650-661.
8.Final overall survival(OS)in PROpel:Abiraterone(abi)and olaparib(ola)versus abiraterone and placebo(pbo)as first-line(1L)therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).Journal of Clinical Oncology,Volume 41,Number 6_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.LBA16
9.Pembrolizumab(pembro)plus enzalutamide(enza)for patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):Randomized double-blind phase III KEYNOTE-641 study.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S954-S1000.10.1016/annonc/annonc1334
10.Enzalutamide and 177Lu-PSMA-617 in poor-risk,metastatic,castration-resistant prostate cancer(mCRPC):A randomised,phase II trial:ENZA-p(ANZUP 1901).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S1254-S1335.10.1016/annonc/annonc1358
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薛蔚教授
上海交通大学医学院附属仁济医院副院长,泌尿科主任
主任医师、教授、博导
中华医学会泌尿外科分会常务委员
上海市医学会泌尿外科分会主任委员
上海市泌尿外科临床质控中心主任
中国医师协会泌尿外科分会常务委员
中华医学会泌尿外科分会微创学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会泌尿学分会副主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专业委员会副主任委员
上海市医学会第三十七届理事会常务理事
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会副主任委员
上海交通大学医学院医学装备与技术研究院副院长
上海市领军人才、上海市优秀学术带头人、上海工匠
以第一完成人获得高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)一等奖、上海市医学科技一等奖
金百冶教授
浙江大学医学院附属第一医院主任医师
教授,博士生导师
浙江大学博导,西湖区人大代表
浙江省医学会泌尿外科学分会主任委员
膀胱肿瘤创新诊治浙江省工程研究中心主任
浙江省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会候任主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员
中华预防医学会微生态学分会委员