在ESMO 2023公布的研究报告中,两项Ⅲ期试验的数据(KEYNOTE-756/CheckMate 7FL)显示,在早期激素受体(HR)阳性乳腺癌的新辅助化疗中加入免疫治疗有获益。三阴性乳腺癌(TNBC)治疗领域免疫治疗的最新数据也进行了公布。
编者按:在ESMO 2023公布的研究报告中,两项Ⅲ期试验的数据(KEYNOTE-756/CheckMate 7FL)显示,在早期激素受体(HR)阳性乳腺癌的新辅助化疗中加入免疫治疗有获益。三阴性乳腺癌(TNBC)治疗领域免疫治疗的最新数据也进行了公布。
KEYNOTE-756研究旨在比较帕博利珠单抗/安慰剂+化疗新辅助治疗,序贯帕博利珠单抗/安慰剂+ET辅助治疗高危、ER+/HER2-早期乳腺癌。研究结果显示,帕博利珠单抗联合化疗组vs安慰剂联合化疗组的病理完全缓解率为24.3%vs 15.6%;治疗差异8.5%,95%CI:4.2~12.8;P=0.00005(LBA21)。在预先指定的亚组中,pCR获益总体上是一致的,包括肿瘤PD-L1状态(CPS≥1 vs<1)、淋巴结受累(阳性vs阴性)和雌激素受体(ER)阳性(≥10%vs<10%)。另一个主要终点无事件生存期(EFS)的结果尚不成熟。在新辅助阶段,帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件(TRAE)率为52.5%,安慰剂组TRAE率为46.4%。
△KEYNOTE-756研究(ESMO Congress 2023,LBA21)显示,在化疗中加入帕博利珠单抗与安慰剂相比,pCR有所改善。
“迄今为止,尚缺乏帕博利珠单抗对HR阳性乳腺癌有效的证据。然而,尽管有深刻的见解,pCR的改善并不显著,因为这些是早期的数据,虽然新辅助治疗中的pCR终点通常是总体结果的预测因子,但是我们还不知道这是否可以预测术后EFS的增强。”来自英国伦敦皇家马斯登NHS基金会和癌症研究所的Stephen Johnston教授在评论这些结果时警告说。“正如预期的那样,化疗的pCR率通常非常低,这代表了HR阳性乳腺癌的异质性,这种乳腺癌倾向于用激素和靶向治疗来治疗。”
在第二项试验CheckMate 7FL中,对ER阳性/HER2阴性的2级或3级乳腺癌女性,也有类似的pCR获益,CheckMate 7FL是第一项探索纳武利尤单抗(NIVO)+新辅助化疗(NACT)+辅助ET治疗高危、早期、ER+/HER2-乳腺癌的前瞻性Ⅲ期研究(LBA20)。根据ESMO 2023上的报告,新辅助纳武利尤单抗加化疗的pCR(ypT0/Tis ypN0)率与对照组相比显著提高(24.5%vs 13.8%;OR 2.05;95%CI:1.29~3.27;P=0.0021),并且纳武利尤单抗在PD-L1+患者中的获益更大(44.3%vs 20.2%;OR 3.11;95%CI:1.58~6.11)。在新辅助治疗阶段,3~4级TRAE发生率各组相似(35%vs 32%)。Johnston指出:“纳武利尤单抗目前尚未被批准用于乳腺癌。尽管基于该研究其前景看好,但CheckMate 7FL的结果显示,PD-L1阳性患者获益最多,但仅占521名患者的三分之一左右,因此在进入临床之前,需要进一步的研究来确认这种联合治疗的获益。”
△CheckMate 7FL研究中ITT人群和PD-L1 IC≥1%的pCR率
在TNBC中,基于KEYNOTE-522的阳性结果,帕博利珠单抗已经被批准用于新辅助治疗(N Engl J Med.2020;382:810-821)。在ESMO 2023大会上,报告了KEYNOTE-522(LBA18)的长期更新数据。中位随访63.1个月后,新辅助帕博利珠单抗加化疗再辅以帕博利珠单抗治疗结果显示,无论患者是否达到pCR,与单独新辅助化疗相比,EFS均得到改善(81.3%vs 72.3%;HR为0.63,95%CI:0.49~0.81)。两组均未达到中位EFS。帕博利珠单抗的EFS获益在预先指定的亚组(包括PD-L1表达和淋巴结状态)中是一致的。Johnston指出:“此次更新提供了5年随访数据,这是评估患者预后的关键里程碑,并显示帕博利珠单抗的EFS获益得以维持,尽管OS数据尚未获得。”
△KEYNOTE-522 EFS结果
在NeoTRIP研究(LBA19)中,280例TNBC患者报告了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的阴性数据。中位随访54个月后,新辅助阿替利珠单抗联合化疗的EFS率为70.6%,而单独新辅助化疗的EFS率为74.9%(HR 1.076;95%CI:0.670~1.731)。Johnston建议:“阿替利珠单抗与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的作用不同,因为它针对的是肿瘤细胞上的PD-L1,而不是T细胞上的PD-1,尽管亚组分析正在进行中,但这可能有助于解释这些统计阴性结果。”
△NeoTRIP研究中位随访54个月EFS
综上所述,这些发现巩固了免疫治疗在不同乳腺癌亚型中的作用,一些靶向PD-1而并非PD-L1的药物有更积极的趋势。Johnston总结道:“HR阳性乳腺癌的数据可能会潜在地改变临床实践,下一步将是确定哪些患者受益最大,因为免疫疗法有副作用,两项研究都报告了早期乳腺癌患者的死亡。如果实现了pCR,手术后是否需要免疫治疗还需要进一步的研究。”
参考文献
1、Schmid P,et al.Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC:Updated EFS results from the phase 3 KEYNOTE-522 study.ESMO Congress 2023,LBA18
2、Gianni L,et al.Event-free survival(EFS)analysis of neoadjuvant taxane/carboplatin with or without atezolizumab followed by an adjuvant anthracycline regimen in high-risk triple negative breast cancer(TNBC):NeoTRIP Michelangelo randomized study.ESMO Congress 2023,LBA19
3、Loi S,et al.A randomized,double-blind trial of nivolumab(NIVO)vs placebo(PBO)with neoadjuvant chemotherapy(NACT)followed by adjuvant endocrine therapy(ET)±NIVO in patients(pts)with high-risk,ER+HER2−primary breast cancer(BC).ESMO Congress 2023,LBA20
4、Cardoso F,et al.KEYNOTE-756:Phase 3 study of neoadjuvant pembrolizumab(pembro)or placebo(pbo)+chemotherapy(chemo),followed by adjuvant pembro or pbo+endocrine therapy(ET)for early-stage high-risk ER+/HER2–breast cancer.ESMO Congress 2023,LBA21