Sacituzumab govitecan（SG）是一种新型、首创的ADC药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。2022年ESMO大会上，Frederik Marme博士带来了一项评估sacituzumab govitecan（SG）在新辅助治疗后高复发风险的原发性HER2阴性乳腺癌（BC）患者辅助强化治疗中的安全性中期分析（SIA）的报告（摘要号：58O）。《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院王坤教授对该项研究进行了介绍和点评，以飨读者。
编者按：Sacituzumab govitecan（SG）是一种新型、首创的ADC药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。2022年ESMO大会上，Frederik Marme博士带来了一项评估sacituzumab govitecan（SG）在新辅助治疗后高复发风险的原发性HER2阴性乳腺癌（BC）患者辅助强化治疗中的安全性中期分析（SIA）的报告（摘要号：58O）。《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院王坤教授对该项研究进行了介绍和点评，以飨读者。
01 研究简介
▌研究背景：
SASCIA（NCT04595565）是一项正在进行的Ⅲ期研究，入组的患者为HER2阴性，新辅助化疗后肿瘤残留，或激素受体（HR）阳性且伴有CPS+EG评分≥3，或激素受体（HR）阳性CPS+EG评分2但新辅助化疗后ypN+，随机分组接受术后辅助强化sacituzumab govitecan或医生选择的治疗（TPC，卡培他滨，铂，观察）。2022年ESMO大会上，首次展示了预先计划的安全性中期分析的结果。
图1.SASCIA （NCT04595565） Ⅲ期研究设计
▌研究方法：
在前50名随机患者完成4个治疗周期后进行中期分析。接受≥2周期治疗，观察≥6周或更早终止治疗，纳入安全性分析。研究目的是评估不良事件（AE）分级（G） 1-4、严重AE G3-4和两组的依从性（剂量减少、延迟、停药）。
▌研究结果：
在分析时，142名患者被随机化，88名患者被纳入SIA。45例接受sacituzumab govitecan， 32例卡培他滨，11例观察。sacituzumab govitecan组中位年龄为46（24～71）岁，TPC组为51（32～74）岁，中位BMI：25.8 （20.0～42.6） vs 23.8 （18.2～35.4）， sacituzumab govitecan组Ki67＞20%的比例较高（两组分别为29，64.4% vs 21，48.8%）；HR-患者例数30（66.7%）vs 29（67.4%）；HR+患者例数15（33.3%）vs14（32.6%）。
AE G1-4 sacituzumab govitecan组100%，TPC组37例（86.0%）；AE G3-4 sacituzumab govitecan组30例（66.7%），TPC组9例（20.9%）。两组无死亡病例发生。
提前终止治疗：sacituzumab govitecan组 6例（13.6%）vs TPC组3例（9.4%）患者；发生≥1次剂量延迟：sacituzumab govitecan组30例（66.7%）vs TPC组13例（43.2%），延迟治疗的原因是血液学毒性（N= 21，46.7% vs N= 3，10.0%）和非血液学毒性（N=3，6.7% vs N=7，23.3%）；≥1次剂量下调12例（26.7%）vs 9例（28.1%）（血液学毒性N=6，13.3% vs N=1，3.1%；非血液学毒性N=5，11.1% vs N=6，18.8%）。AE具体见下表。
表2. 不同治疗组间的AE
▌研究结论：
sacituzumab govitecan组的AEs发生率高于TPC组。AEs，特别是G3-4 AEs发生率符合sacituzumab govitecan的已知安全性毒性，并导致更多的剂量延迟发生。使用推荐的支持治疗措施可以很好地管理SG治疗引起的AE。该研究仍在按计划进行。
02 专家点评
一、ADC类药物成为肿瘤患者的新选择
ADC是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或较低的副作用。ADC药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用，因而备受关注。
sacituzumab govitecan（IMMU-132）是一种新型抗体-药物偶联物，由SN-38（伊立替康的活性代谢产物）与靶向滋养层抗原-2（Trop-2）的人源化单克隆抗体偶联组成。Trop-2在许多上皮癌中过度表达，并且与侵袭性肿瘤生长和低存活率相关。在超过95%的三阴性乳腺癌中过度表达，因此，它是一种在三阴乳腺癌中普遍表达的抗原，sacituzumab govitecan能够将更高剂量的化疗药物输送到癌细胞，同时帮助保护正常细胞。FDA批准sacituzumab govitecan用于治疗不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，这些患者之前接受过两种以上的全身治疗，其中至少一种治疗转移性疾病。目前，Immunomedics公司正在评估Sacituzumab Govitecan治疗多种类型癌症，包括转移性三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌等。
二、SASCIA和既往研究结果一致，显示sacituzumab govitecan耐受性较好和毒性可预测
回顾既往针对sacituzumab govitecan开展的临床研究数据，IMMU-132-01中纳入108例TNBC患者，中位年龄为55岁（范围31～80）。大多数患者有内脏转移（80%）。该研究中sacituzumab govitecan的不良反应需要注意，治疗的患者中有85%发生了3/4级不良事件（AEs）。最常见的（≥10%）3/4级AE是中性粒细胞减少症（41.7%），贫血（11%），白细胞减少（11%），低磷血症（9%），腹泻（8%）和疲劳和乏力（8%）。不过，研究者表示这些不良反应均能通过常规的支持治疗得到缓解，很少有患者会因此停止治疗，在治疗期间仅有3名患者（2.8%）因不良反应终止试验。
针对sacituzumab govitecan治疗mTNBC开展的Ⅲ期ASCENT试验（NCT0257445）中，529名患者按1:1的比例随机，分别接受sacituzumab govitecan或医生选择的治疗方案。sacituzumab govitecan的剂量为10mg/kg，治疗持续到出现疾病进展或不可接受的毒性。在482名至少接受一剂任何治疗的患者中，观察到治疗相关的≥3级不良事件。
sacituzumab govitecan组与医生选择治疗组中最常见的治疗相关≥3级不良事件为中性粒细胞减少（51% vs 33%）、腹泻（10.5% vs＜1%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6%vs 2%）。与sacituzumab govitecan相关的其他常见不良事件包括恶心、腹泻、疲劳、脱发、呕吐、便秘、皮疹、食欲下降和腹痛。
SASCIA （NCT04595565）安全性中期分析的结果和既往结果一致。结果发现sacituzumab govitecan组的AEs发生率高于TPC组。AEs，特别是G3-4 AEs发生率符合sacituzumab govitecan的已知安全性毒性，并导致更多的剂量延迟发生。使用推荐的支持治疗措施可以很好地管理SG治疗引起的AE。该研究仍在按计划进行。
三、基因检测可能助力sacituzumab govitecan风险管理
FDA加速批准sacituzumab govitecan用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌（TNBC），sacituzumab govitecan药物标签中附有一则黑框警告，提示严重的中性粒细胞减少和严重的腹泻。基因检测能否有助于sacituzumab govitecan风险管理？
IMMU-132-01篮子试验（NCT01631552）是一项多中心、单臂、开放标记Ⅰ/Ⅱ期试验，旨在评估sacituzumab govitecan治疗晚期上皮癌的疗效和安全性（篮子试验），共入组495名患者。如此庞大的人群的安全数据显示sacituzumab govitecan耐受性较好和毒性可预测。主要治疗相关毒性为中性粒细胞减少（57.8%）和腹泻（56.2%）。除了治疗相关≥3级中性粒细胞减少（3级：28.9%；4级：13.5%）。其他≥3级AEs都是不常见的（发生率低于8%），治疗相关3级腹泻（7.9%），无4级腹泻发生。可能是SG的靶向性限制肠道摄取SN-38。UGT1A1状态可能预测sacituzumab govitecan毒性，因为SN-38的母体化合物为伊立替康。
IMMU-132-01研究中，UGT1A1*28等位基因纯合子患者接受sacituzumab govitecan治疗发生中性粒细胞减少症的风险增加，与UGT1A1*28等位基因杂合子或野生型患者相比，纯合子患者发生所有级别中性粒细胞减少症的风险更高。然而，腹泻的发生率在UGT1A1*28纯合子的患者中似乎没有增加，这与之前的报告显示一致，说明腹泻的发生率一般不受等位基因的表达影响。相似的发现在ASCENT Ⅲ期研究中也得到验证。因此，虽然接受sacituzumab govitecan治疗前预筛选UGT1A1基因类型不是必需的，但是已知UGT1A1*28纯合子的患者在接受sacituzumab govitecan治疗中应该密切关注中性粒细胞减少的风险，必要时给与预防和相关的治疗。
▌参考文献：
1.FDA Grants Accelerated Approval for Immunomedics’ Trodelvy in Previously-Treated Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Published April 22， 2020. https://yhoo.it/3eCev8R. Accessed April 22， 2020.
2.Immunomedics Announces ASCENT Study to be Stopped for Compelling Efficacy. Published April 6， 2020. https://bit.ly/2RgJ3mu. Accessed April 6， 2020.
3.Bardia A， Mayer IA， Vahdat LT， et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer. N Eng J Med. 2019;380:741-751. doi: 10.1056/NEJMoa1814213.
4.Bardia，A; Messersmith，WA; Kio， EA; Ocean， AJ et al. Sacituzumab govitecan， a Trop-2-directed antibody-drug conjugate， for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial. Ann Oncol.2021 06 ;32（6）:746-756.
王坤 教授
广东省人民医院肿瘤医院副院长
乳腺肿瘤科主任，博士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省医学会乳腺病学分会副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会主任委员
参与并撰写《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》
2015年获第一届羊城好医生
2015年获世界乳腺癌大会最高金奖
2017年获第一届中国好医生
2019年获国之名医称号
2021获得全国乳腺癌MDT规范诊疗能力大赛总冠军（国家肿瘤质控中心举办）
2021获得全国乳腺癌MDT挑战赛总冠军（中华医学会、中国临床肿瘤协会、中国抗癌协会联合举办）。
主持和参加10余项国际、国内多中心临床研究，及时掌握国际乳腺癌诊治前沿及新动向。主持国家自然基金，广东省自然基金，广东省科技计划及广东省科技重点研发计划等课题多项，获得省科技进步二等奖一项。以第一作者或者通信作者在Clinical Cancer Research、EBioMedicine、International Journal of Cancer和Ther Adv Med Oncol 等杂志发表SCI文章30余篇。国家自然基金面上项目评委。2021年NeoCART研究成果被美国NCCN指南引用，这是中国第一个新辅助临床研究被美国NCCN乳腺癌临床指南引用。
高红飞 博士
广东省人民医院乳腺肿瘤科医师
广东省转化医学会委员
广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专业委员会委员
2021年国家肿瘤质控中心乳腺癌规范诊疗能力MDT大赛全国总冠军
2021年 “叁星辉映”全国乳腺癌MDT大赛全国总冠军
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员
美国临床肿瘤协会（ASCO）会员
参与吴阶平医学基金及国家自然科学基金多项
曾获得广州国际肿瘤学大会优秀论文奖
2015 ESMO-ASIA Travel Award Winner
2016 ELCC Travel Award Winner
2016 APLCC Travel Award Winner
2016 ESMO-ASIA Travel Award Winner
发表文章22 篇（其中第一作者 SCI 论著10篇）。从 2009 年起参加了国内多中心药物临床试验共3项。目前专攻乳腺癌多学科综合治疗，分子标记物预测乳腺癌新辅助治疗疗效以及耐药的机制研究。
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