靶向及免疫联合治疗是晚期肾癌的标准治疗方案，极大改善了患者的生存预后。然而，持续的药物治疗带来的长期毒性暴露，以及联合治疗带来的毒性强度增加，部分患者难以耐受不良反应或无法担负治疗费用。2021年ESMO大会报道的STAR研究和PRISM研究分别探讨了间歇靶向治疗以及延长伊匹木单抗用药间隔的模式。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授介绍和点评如下。
编者按：靶向及免疫联合治疗是晚期肾癌的标准治疗方案，极大改善了患者的生存预后。然而，持续的药物治疗带来的长期毒性暴露，以及联合治疗带来的毒性强度增加，部分患者难以耐受不良反应或无法担负治疗费用。2021年ESMO大会报道的STAR研究和PRISM研究分别探讨了间歇靶向治疗以及延长伊匹木单抗用药间隔的模式。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授介绍和点评如下。
STAR研究：一项比较间歇或连续标准一线治疗（舒尼替尼或帕唑帕尼）局部晚期和/或转移性肾癌（RCC）的随机多阶段II/III期试验
LBA28 - STAR. A Randomised Multi-Stage Phase II/III Trial of Standard first-line therapy (sunitinib or pazopanib) Comparing Temporary Cessation with Allowing Continuation， in the treatment of locally advanced and/or metastatic Renal Cancer (RCC)
背景：
在不影响疗效的情况下使用间歇治疗可降低毒性，这一点越来越受到关注。STAR研究旨在确定在晚期肾细胞癌的一线治疗中，酪氨酸激酶抑制剂无药物间隔策略（DFIS）是否非劣效于常规持续治疗策略（CCS）。研究的主要结局是总生存期（OS）和质量调整生命年（OALYs）。
方法：
STAR是一项英国II期/IlI期多中心随机对照试验。患者被随机（1:1）分配到DFIS组或CCS组。舒尼替尼/帕唑帕尼治疗24周后，DFIS患者进行治疗休息，直到疾病进展，额外休息时间取决于疾病反应和患者/临床医生的选择。治疗直至患者不耐受、疾病进展或死亡。共同主要终点（OS和QALY）必须证明在ITT和PP人群中达到预定义的非劣效性（NI）（＜7.5% OS；≤10%QALY）。
结果：
2012年1月13日至2017年9月12日期间共入组920例患者，CCS组461例，DFI组459例。488例（53.0%）患者在第24周后继续试验，其中CCS组240例（52.1%），DFI组248例（54.0%）。中位治疗间隔时间为87天。ITT和PP分析分别包括461 vs 458例和453 vs 418例患者。
OS分析显示存在差异，即没有达到非劣效性（NI），ITT患者HR为0.97（95%CI：0.83~1.12）；PP患者HR为0.94（95%CI：0.80~1.09）；NI边缘为：95%CI＞0.812。然而，QALYs达到了非劣效性，ITT患者边缘效应为0.05（95%CI：-0.15~0.05）；PP患者为0.04（95%CI：-0.14~0.21），NI边缘为：95%CI -0.156。两年时，DFI与成本节约相关（每位参与者可节约6954英镑）。
图1. 连续和间歇治疗的OS非劣效性
图2. 连续和间歇治疗的QALYs非劣效性
结论：
虽然使用这种严格的方法，OS没有达到总体定义的非劣效性，可能是因为少于预期的事件，但QALY的非劣效性得到了证实，DFIS被认为是患者和临床医生可以接受的。与CCS相比，DFI似乎也具有很高的成本效益。
专家点评
靶向治疗是晚期肾癌的标准治疗方案，一般都是持续给药维持治疗。以往的经验认为，肿瘤在停药阶段可能会出现反弹性生长，甚至导致耐药的提前出现。但维持给药的副作用通常比较显著，尤其是某些药物本身3-4级副作用的发生率比较高，在临床实际应用中也是需要连续用2周停药1周，或者连续给药4周停药2周，可以很大程度地提高药物的耐受性。迄今为止，国内外还没有针对间歇性靶向治疗开展过大型临床研究，该临床热点问题至今悬而未决。
此次ESMO大会上报道的STAR研究结果或许可以解释间歇性靶向治疗是否能像前列腺癌中的间歇性内分泌治疗那样得到临床认可。该研究使用总生存（OS）和质量调整寿命（QALY）作为主要观察终点。研究结果显示：虽然OS没有达到预期的非劣效阈值，但QALY方面，间歇靶向治疗与持续靶向治疗无显著差异，也就是说，间歇靶向治疗可能会给患者带来健康质量更高的有效生存时间。与此同时，经济效益学分析结果显示，间歇靶向治疗大大缩减了治疗成本，每位受试者在研究期间可以平均节约6954英镑，约合人民币61767元，其中应该是包含了直接节约的靶向药物费用和间接处理治疗副作用带来的支出。因此，对于减轻医保支出和家庭经济负担可能也有较大的价值。
靶向药物单药治疗只是目前晚期肾癌的有效方案之一，随着免疫治疗的应用，越来越多的患者将接受一线或者二线靶向联合免疫治疗。如果两种药物联合应用，势必更大程度地增加医疗支出，也同时会带来更多的副作用，尤其是免疫治疗相关副作用。而两药联合带来的好处是更高的肿瘤控制率和更强的控瘤效果，甚至有些患者在治疗后可以达到完全缓解。
因此，STAR研究给我们带来了进一步的临床思考。
首先，什么样的方案最适合进行间歇治疗？我们希望方案的有效率越高越好，使更多的病人有可能进入间歇停药阶段；PFS越长越好，可能会让病人有更长的停药期；副作用大的方案更适合做间歇治疗，如果方案的副作用本来就很轻微，个人觉得做间歇治疗的意义不是很大，副作用越大，越适合做间歇治疗。以仑伐替尼联合帕博利珠单抗这个方案为例，客观有效率和PFS是目前所有方案里最高的，但其3级以上副作用的发生率大于70%，因此，该联合方案可能更适合进行间歇治疗。
其次，哪些患者适合进行间歇治疗？我们看到，STAR研究中的患者大多是IMDC低中危患者，预后较好，总体生存时间较长。这些患者大多数不会出现疾病快速进展和死亡的情况，因此更符合做间歇治疗的安全性要求。
此外，间歇治疗的用药时长采用几个月比较合适？STAR研究中采用24周的连续治疗时长，个人认为还是比较合理的。靶向治疗中位达到最佳疗效的时间差不多是4个月，然后按照传统化疗的理念，继续巩固治疗2个月后，也就是持续治疗6个月后停药，是符合药物起效和作用规律的。
当然，至今为止，间歇靶向治疗或者间歇靶向联合免疫治疗在晚期肾癌以及其他癌肿中的相关报道还很少，甚至是空白，我们可以参照STAR研究去设计靶向联合免疫的间歇治疗临床试验，比较患者的质量调整生存和经济效益学等参数的差异。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期肾细胞癌患者：一项随机II期试验（PRISM）
LBA29 - Nivolumab in combination with alternatively scheduled ipilimumab in first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: a randomized phase II trial (PRISM)
背景：
伊匹木单抗（IPI）+纳武利尤单抗（N）是中、高风险晚期肾细胞癌（aRCC）患者的标准一线治疗。3/4级（G3/4）治疗相关不良事件（trAE）在最初的联合治疗期间较为常见。这项随机II期试验旨在确定IPI+NIVO的改良方案是否与耐受性改善相关，并与先前对比舒尼替尼的研究保持一致的治疗效果。
方法：
未经治疗的透明细胞aRCC患者以1:2的比例随机接受4剂量IPI 1mg/kg Q3W（常规IPI）或Q12W（改良IPI）联合NIVO（3mg/kg），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是在开始治疗后12个月内发生G3/4 TRAE的患者比例（来自至少接受一剂治疗的患者，改良意向治疗）。次要终点包括12个月时的无进展生存（PFS）率和客观缓解率（ORR）。
图3.常规IPI组和改良IPI组的给药方案
结果：
共有192例患者（69.8%为中/低风险）至少服用了一剂研究药物。与常规IPI（Q3W）相比，改良IPI（Q12W）患者的G3/4 TRAE率显著降低（32.8% vs 53.1%；OR 0.43，90%Cl:0.25~0.72；P=0.0075）。图5给出了疗效终点，治疗组和预先指定的IMDC风险亚组之间的疗效相似。
图4.常规IPI组和改良IPI组G3-4 TRAE差异
图4.常规IPI组和改良IPI组的疗效数据
结论：
在联合NIVO时，每12周IPI给药方案（相较于每3周IPI给药方案），可显著降低G3/4 TRAE发生率。结局数据表明，经改了治疗方案并没有明显降低ORR或PFS，这与之前对比舒尼替尼的研究一致。
专家点评
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已经被国内外多个指南推荐作为晚期中高危肾癌患者的一线治疗，虽然该方案的客观缓解率和完全缓解率较高，也能显著延长中高危患者的总生存，但其治疗相关的副作用确实相对较高，尤其是免疫相关毒副反应，如果不及时处理，甚至有可能危及生命。而这些副作用大多是与伊匹木单抗的应用相关，因此调整伊匹木单抗的合理用药周期和合理剂量或许可以降低副作用的发生率和发生强度。
在此次ESMO大会报道的PRISM研究中，研究者在改良IPI组把伊匹木单抗的治疗周期从每3周1次调整为每12周1次给药，其余伊匹木单抗的剂量和纳武利尤单抗的给药周期和剂量都不变。调整治疗周期后的整体疗效与传统方案相似，甚至完全缓解率和部分患者率在数值上均高于传统方案，而与常规IPI（Q3W）相比，改良IPI（Q12W）患者的12个月内发生3-4级治疗相关副作用的比率显著降低（32.8% vs 53.1%；OR 0.43，90%Cl:0.25~0.72；P=0.0075）。因此，该研究初步证明，对伊匹木单抗进行治疗周期的延长，有利于降低副作用，提高患者耐受性，同时并不降低整体疗效。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的方案一直以来因其副作用而使国内泌尿外科医生望而生畏，不仅仅是在临床实际用药中还是临床试验中，该方案被一致认为是更适合由拥有更好的内科处理办法的肿瘤内科专家使用，在欧美国家同样是这种情况，肿瘤内科专家更多地会推荐患者使用双免疫联合方案治疗晚期肾癌。现在我们可以基于PRISM研究结果，更大胆地使用改良的双免疫治疗，安全性更高，而且治疗的费用也因为周期的拉长而可以获得相应的降低，另外，整体疗效未降低，可以说是“一举三得”的好方案。如果能进一步在III期临床试验中证实这些结果，该方案值得临床广泛推广。
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