前言：ADJUVANT等研究发现，一代EGFR-TKI较化疗可改善患者的DFS，但今年ASCO年会最新公布的OS数据显示，两组之间的OS并无显著差异。ADAURA研究探索了首款三代EGFR-TKI类药物——奥希替尼，术后辅助治疗NSCLC的疗效及安全性，结果可以用惊艳来形容，即使是一个亚组分析的结果，也荣登今年ESMO的主席论坛，全文更是发表于《新英格兰医学杂志》。《肿瘤瞭望》对全文进行编译，以飨读者。

 

约30%的非小细胞肺癌患者可接受手术治疗，术后分期为2~3a期的患者及部分有高危因素的1b期患者可以从术后辅助治疗中获益，但化疗仅能降低16%左右的复发风险，五年OS率仅提高5%左右。经过约5年的随访后，接受手术治疗的患者复发率仍然较高，1b和3a期患者的复发率分别为45%和76%，携带EGFR19del或21L858R突变的患者，目前推荐一线使用EGFR-TKI类药物，TKI类药物在晚期非小细胞肺癌患者中的成功，使得进一步探索这类药在术后辅助治疗非小细胞肺癌中的可能。既往研究发现，EGFR-TKI类药物相较于术后辅助化疗，可以给患者带来DFS的获益。

 

奥希替尼是一款三代TKI类药物，可覆盖19del、21L858R以及T790M突变且该药具有良好的通过血脑屏障的能力。FLAURA研究发现，奥希替尼相较于一代EGFR-TKI治疗，可以改善患者的PFS以及OS，这一发现为患者的一线治疗提供了新选择。在该研究中，尽管奥希替尼治疗组的暴露时间更长，但两组之间的安全性相似。奥希替尼更好的疗效以及与一代EGFR-TKI相似的安全性，使得我们进一步探索该药用于术后辅助治疗的可能。

 

ADAURA研究是一项III期、双盲、安慰剂对照的多中心随机研究，旨在探索1b-3a期的NSCLC患者化疗后，接受奥希替尼或安慰剂治疗的疗效及安全性。患者可以接受术后辅助化疗但并不强制。2020年4月进行预设的独立评审委员会数据评估时，由于患者获益明显，独立评审委员会建议提前两年揭盲，本研究根据该建议进行非预设的中期分析并报告了研究结果。

 

该研究入组非鳞、非小细胞肺癌患者，患者携带19del或21L858R突变，PS评分0~1分，年龄≥18周岁，允许患者在随机化之前接受术后辅助化疗，但并不强制。患者是否接受术后辅助化疗及相应的治疗方案，由临床医生和患者在入组前共同决定。在术前、术后均不允许接受放疗。研究根据患者疾病分期、突变类型、种族进行分层。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为奥希替尼组和安慰剂组。奥希替尼组的治疗剂量为80mg，口服，每日一次，筛选及随机化均在患者接受手术及术后辅助化疗后进行。奥希替尼或安慰剂的治疗应当持续进行，直至疾病复发、出现不可耐受毒性反应或治疗时间满三年。

 

本研究的主要研究终点为2a-3期患者中，研究者评估的DFS；次要研究终点为全体人群的DFS、安全性以及生活质量。由于生活质量的数据目前正在随访，本研究未报告生活质量的数据；对于复发部位以及中枢神经系统疾病复发比较，是本研究预设的探索性研究终点。疾病复发定义为从随机化到疾病复发或患者死亡的时间，复发基于CT、核磁或病理确认。首次治疗28天，12周、24周进行疗效评估，随后前5年每24周进行一次疗效评估，随后每年进行一次疗效评估，全分析集纳入所有接受随机化的患者，安全性分析集定义为至少接受一次安慰剂或奥希替尼治疗的患者。

 

从2015年11月至2019年2月，共计628例患者接受随机化。奥希替尼组和安慰剂组分别有339例和343例患者，揭盲时，入组已经完成且所有患者随访时间至少满一年。两组之间基线特点均衡可比，76%的2-3a期患者及26%的1b期患者接受以铂类药物为基础的术后辅助化疗，全组患者中，奥希替尼的中位治疗暴露时间为22.5个月，安慰剂组为18.7个月，两组分别有27%和51%的患者停止治疗(图1)。

 

图1. 患者的基线特点

 

安全性分析时，两组分别有15%和1%的患者出现剂量降低。数据截止时，两组分别有61%和40%的患者继续研究药物治疗。全组有156例患者出现复发或死亡，成熟度为33%。奥希替尼组和安慰剂组分别有11%和55%的患者出现疾病复发或死亡，中位随访时间分别为22.1个月和14.9个月，24个月的DFS率分别为90%和44%(HR=0.17；99.06% CI: 0.11-0.26; P<0.001)，即疾病复发风险降低83%。两组中位DFS分别为未达到和19.6个月，生存曲线在早期即呈现明显分开(图2)。

 

图2. IIa-III期患者的DFS

 

在全体人群中，共有196例患者出现复发或死亡事件，奥希替尼组和安慰剂组分别有11%和46%，24个月的无复发生存率分别为89%和52%(HR=0.20；99.12% CI: 0.14-0.30; P<0.001)，可降低疾病复发或死亡风险达80%，两组的DFS分别未达到和27.5个月(图3)。

 

图3. 全组患者的DFS

 

奥希替尼组在不同的亚组中均展现出了DFS的获益或获益的趋势(图4)。

 

图4. 亚组分析

 

在1b期患者中，两组24个月的DFS率分别为88%和71%(HR=0.39)。II期患者两年的DFS率分别为91%和56%(HR=0.17)；IIIa期患者两年的DFS率分别为88%和32%(HR=0.12)。接受过术后辅助化疗的患者，两年的DFS率分别为89%和49%(HR=0.16)。未接受术后辅助化疗的患者，两年的DFS率分别为89%和58%(HR=0.23)。

 

在全体人群中，两组分别有7%和18%的患者出现局部复发，分别有4%和28%的患者出现远处转移和/或局部复发。安慰剂组有两例患者在疾病复发前出现死亡。

 

两组分别有2%和11%的患者出现中枢神经系统相关性的疾病，其中，1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。24个月时，奥希替尼组和安慰剂组分别有98%和85%的患者仍然存活且没有中枢神经系统相关的疾病（HR=0.18），即奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。中位无中枢神经系统疾病时间分别为未达到和48.2个月。数据截止时，全组只有29例患者出现死亡，奥希替尼组和安慰剂组分别有9例和20例患者(图5)。

 

图5. 中枢神经系统的DFS

 

安全性：共计680例患者纳入安全性分析，奥希替尼组和安慰剂组分别有337例和343例，两组分别有98%和89%的患者出现任何级别的不良反应，其中3度及以上不良反应发生率为20%和13%，分别有16%和12%的患者出现严重相关不良事件，无致死性事件出现，两组分别有24%和11%的患者因不良反应导致治疗中断，分别有9%和1%的患者因不良反应导致剂量降低，分别有11%和3%的患者因不良反应导致治疗终止(图6)。

 

图6. 研究的安全性数据

 

 

在携带EGFR敏感突变的1b-3a期非小细胞肺癌患者，接受奥希替尼术后辅助治疗较安慰剂可显著改善患者的远期生存。

 

参考文献：

Wu YLet al. N Engl J Med. 2020 Sep 19.

DOI: 10.1056/NEJMoa2027071

文献来源：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32955177/