RUGO教授：PARSIFAL研究是一项耐人寻味的临床试验。该研究纳入人群为既往未行转移性乳腺癌（MBC）标准治疗或距离应用AI行辅助治疗≥12个月的MBC患者，以1:1随机分为“哌柏西利+氟维司群（FUL）”和“哌柏西利+来曲唑”。令人惊讶的是在主要终点PFS两组之间无差异，提示在内分泌敏感性MBC中，哌柏西利在FUL或来曲唑之间可联合任何一种内分泌治疗药物而没有显著差别。

 

我们感兴趣的是ESR1突变是否会影响PARSIFAL研究结果。我们知道在进行AI治疗的患者中ESR1突变比例更高，虽然预期哌柏西利联合FUL疗效会更好，但最终结果显示两组结果一致。这提示使用CDK4/6抑制剂可能克服了ESR1突变的影响，因此当使用有效且耐受性好的靶向药物时，ESR1突变的重要性实际上会减弱，而且不会出现早期中断。

 

PARSIFAL研究的亚组分析同样是令人感兴趣的讨论点。研究结果虽然仅仅体现出PFS的趋势而无统计学差异，但将会有很多因素影响合并内脏转移MBC的最终PFS疗效。从研究亚组分析中看，既往是否接受过治疗以及是否有新发转移灶，在最终结果方面的确没有差异，这一点引人深思。我们知道MBC如果合并较高的进展风险和较差的内分泌治疗反应，则对结局会产生影响，但最终这一分层因素与治疗分组无关。

 

王坤教授：Monaleesa-3研究一线联合Ful亚组PFS达33.6个月，较CDK4/6抑制剂一线联合AI研究的PFS更长。但我认为不同研究间的直接数据对比并不严谨，尤其是亚组分析数据。

 

PARSIFAL研究是首个比较CDK4/6抑制剂联合不同内分泌治疗的头对头RCT临床试验。结果提示CDK4/6抑制剂无论联合何种内分泌治疗搭档，均能使ER+ MBC获益。我认为PARSIFAL研究对临床实践提供了重要信息，在治疗ER+ MBC患者时，我们选择CDK4/6抑制剂联合FUL或AI均可取得一致的效果。

 

王坤教授：Luminal B1定义为ER及PR+，且Ki67>20%。

 

RUGO教授：在美国，对乳腺癌分型更倾向使用商业化的基因Panel，有助于筛选更适合新辅助化疗的人群以及化疗方案的选择。越年轻的患者提示越高的进展风险。例如当应用MammaPrint基因检测时，结果往往会落在标尺的左侧。我有一些年轻女性患者，你可能会认为是Luminal B型患者，但实际上是基底样型乳腺癌。正是由于乳腺癌的异质性，我认为基因检测非常重要。对于Ki67高表达和高级别乳腺癌，我们建议首先行新辅助化疗；对于Ki67低表达、低级别的小肿瘤，即使是联合内分泌治疗的围绝经期患者，我们也会进行卵巢抑制。当患者符合Ki67高表达、高级别、更多病灶、肿瘤大小>2 cm以及淋巴结阳性，新辅助治疗将会使患者获益。如果能进行MammaPrint或Oncotype DX等基因检测，将会更有帮助；我想在中国本土进行的研究将会对治疗决策有所帮助。令人印象深刻的是，我遇到过一些反差极大的病例，例如肿瘤表现为高级别提示应用化疗，但是基因检测提示化疗疗效不佳，因此我们会在特定情况下应用化疗。化疗的最佳适应症尚不明确，需要根据患者的个体化差异进行选择。对极高级别、Ki67高表达、HR+、N+的年轻女性，我会选择标准蒽环类联合紫杉类的新辅助化疗方案。对小肿瘤（<2.5 cm）、N-、高危的患者，我会选择多西他赛和环磷酰胺。San Antonio大会进行汇报的CORALLEEN研究提示新辅助阶段应用CDK4/6抑制剂+AI和化疗的治疗缓解率类似；两种方案在特定人群和特定生物学特性肿瘤中何者更优需要更多研究证实。在美国CDK4/6抑制剂尚未被批准用于新辅助化疗阶段。我们期待今年秋季即将公布的monarchE研究结果，在这一研究中，患者合并≥4枚阳性淋巴结，或1~3枚阳性淋巴结且高级别肿瘤，或Ki67高表达，接受玻玛西林治疗；尤其对于新辅助化疗不敏感的乳腺癌人群，研究结果有可能为患者的新辅助治疗提供很多治疗选择。

 

王坤教授：美国基因Panel是否常规应用？

 

RUGO教授：并不是所有医生都常规应用，但我们中心是将基因检测常规应用于临床，因为我们认为基因检测对患者的治疗选择有所帮助。在新辅助治疗阶段，我遇到过基因检测与病理提示完全相反的情况。除非对非常明确的患者人群，例如老年、1级病变、Ki67 5%，或者28岁、Ki 67 75%，可以不用基因检测。但危险分层处于中间灰区的大部分患者，基因检测有助于治疗选择。对ER+、高级别、Ki67高表达的基底样肿瘤，我们知道内分泌治疗不敏感，CDK4/6抑制剂效果不佳，因此我们会首选化疗。尤其对于年轻患者，我认为基因检测将会非常有帮助。

 

王坤教授：CDK4/6抑制剂对MBC有非常高的反应率，为何新辅助治疗阶段应用CDK4/6抑制剂或AI的疗效各不相同？

 

RUGO教授：在MBC阶段我们看到了CDK4/6抑制剂在PFS甚至OS的良好疗效。但对于骨转移病灶的反应评估我们常常不予以关注，我们仅仅关注肿瘤是否缩小。绝大部分MBC疗效为PR。因此在新辅助治疗阶段，应用何种疗效终点作为评价指标需要认真思索。我们其实并不在乎肿瘤是否真正消失，我们在乎的是患者的长期生存获益。但目前我们在绝大多数临床试验中尚未获得生存结局指标结果，因为这些研究还未达到终点。现在有几项免疫治疗和其他治疗方式的研究正在进行。我们需要像纳入1200例患者的KEYNOTE-522这类大型研究，同时我们需要耐心，因为需要很长时间来评价事件生存结局；但药物研发常常没有耐心去等待结果，这使我们陷入困境。因此，我们试着去寻找替代终点。Ki67是否能成为一个选择？今年ASCO的FELINE研究提示了术前停用瑞博西林Ki67出现了反弹。在我的实际应用经验中，CDK4/6抑制剂对复发性局部晚期乳腺癌疗效优异。我个人认为CDK4/6抑制在新辅助治疗有应用价值，但我们目前没有好的替代终点来进行评估。

 

王坤教授：在中国，我们将新辅助治疗和辅助治疗进行了区分。在新辅助治疗阶段，我们推荐TCbHP；而在辅助阶段，我们推荐AC联合THP或TCHP。抗HER2治疗您的选择是什么？

 

RUGO教授：TRAIN-2研究对比了曲帕双抗的基础上含蒽环和不含蒽环方案在新辅助治疗的长期随访结果；两组pCR和EFS终点结果类似。TRAIN-2研究的唯一局限是采用的新辅助治疗方案不标准，治疗药物过多、治疗时间过长，导致评价困难。我们在辅助阶段应用不含蒽环类方案取得了类似的结果，但在实际应用中，大部分患者可以忽略蒽环类方案；然而我们目前没有方法筛选出哪部分患者需要含蒽环类化疗，但在HER2阳性患者中我们可以避免选择蒽环类方案以最大化无心脏毒性风险的抗HER2治疗。此外，我还认为大部分HER2+乳腺癌患者应在新辅助阶段接受治疗而非辅助阶段，因为在辅助治疗阶段医生无法得知患者是否需要更多治疗。对于>1.5 cm的肿瘤无论淋巴结情况如何，新辅助治疗是更好的选择。

 

另一个有趣的话题是哪些患者需要降阶梯治疗，而哪些患者需要升阶梯治疗。如果可用T-DM1，在新辅助治疗后的残余病灶可用T-DM1治疗。如果T-DM1不可及，情况就会变得复杂，我个人倾向于对无心脏危险因素的年轻患者应用以蒽环类为基础的化疗方案。

 

我们也着眼于口服TKI药物。ExteNET研究证实在高危ER+乳腺癌患者中，延长辅助治疗可使患者获益。在中国，吡咯替尼是一种抗HER2和EGFR的小分子TKI，作用与来那替尼类似，对高危乳腺癌患者吡咯替尼可提高患者预后。我认为对于大多数新辅助治疗患者，接受TCPH非常重要，但是如果患者肿瘤较小，可考虑THP作为新辅助治疗方案。我倾向于新辅助阶段先给3~4个周期的非蒽环类为主的方案，如果反应不佳且患者无蒽环类药物高风险因素，可以再给予蒽环类药物。在术后，医生还可以选择术后是否给予T-DM1。对肿瘤大小1.5 cm且淋巴结阴性的患者，我不会给予T-DM1，而合并残留病灶且身体一般状况良好的患者，我会选择T-DM1治疗。如果3-4周期TCHP新辅助治疗对合并淋巴结阳性的大肿瘤无效，我会选择尝试蒽环类化疗或手术，术后应用T-DM1治疗残留病灶（如果T-DM1不可用，可选择口服TKI）。

 

王坤教授：在美国新辅助治疗应用AC+THP方案的Ⅱ~Ⅲ期患者比例有多少？

 

RUGO教授：我们目前暂无这方面的数据。我认为这个结果会不断变化。由于TRAIN-2研究结果的出炉，TCbHP或TCHP的应用正在增加。现在需要做的是评估新辅助治疗反应，并在反应不佳的患者中增加或改变治疗。在美国，蒽环类药物的使用存在地理差异，东海岸使用较多，西海岸使用较少。总的来说，我认为现在比以前更多地使用非蒽环类药物。

 

王坤教授：如果选择THP作为新辅助治疗方案，您建议用多长时间？

 

RUGO教授：我应用THP方案的参考依据来自于APT研究，每周紫杉醇联合曲妥珠单抗，共12周。但对于治疗反应不佳的患者，我会在术前应用蒽环类药物。在临床实践中，我们不想在术后才使用蒽环类药物，尤其是基于目前的KATHERINE研究。事实上，如果患者在8~10个周期，甚至是6个周期治疗反应不佳，我可能会改变治疗方案。在早期治疗中出现肿瘤缩小的患者，出现pCR应答的比例最高。但部分乳腺癌以及TNBC可以从蒽环类治疗中获益。基于KATHERINE研究和CREATE-X研究，能根据实际情况进行调整的方案才是一个好的治疗。

 

王坤教授：如果患者未达到pCR，我们会应用卡培他滨。对于HER2+患者，我们会给予PD-L1。但如果患者为Luminal B1型，且在免疫治疗中未达到pCR，您会使用卡培他滨吗？

 

RUGO教授：对于这类患者我不应用卡培他滨，因为CREATE-X研究亚组分析证实仅有TNBC患者受益。荟萃分析证实所有获益均集中于TNBC，而在中国卡培他滨的节拍化疗也集中于TNBC人群。ER+乳腺癌卡培他滨治疗无获益。我们正在期待PENELOPE-B研究的数据结果，该研究在高危患者中对比了哌柏西利与安慰剂的疗效。期待该研究得到阳性结果，大大改善此类患者的疗效。

 

王坤教授：我同意您的观点，如果新辅助化疗不能使患者获益，则可以在辅助阶段应用强化内分泌治疗。

 

王坤教授：TNBC新辅助治疗您会常规应用卡铂吗？

 

RUGO教授：这是个颇有争议的话题。去年EMSO会议上我提出卡铂不是一定要包括在TNBC的新辅助治疗中，而在另一个会议上我提出卡铂需要包含在内，这就犹如硬币的两面。我认为有重要提示意义的结果来自于KEYNOTE-522研究。其中紫杉醇/卡铂-AC联合帕博利珠单抗，达到pCR疗效。而在IMpassion 031研究中，治疗方案为阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+AC，当不联合卡铂时出现了pCR的改善。KEYNOTE-522研究样本量是IMpassion 031研究的2倍。如果我们优化紫杉醇类药物方案，可能不会从铂类化疗得到更多获益。体现pCR替代终点疗效的最佳研究为BrighTNess研究，在TNBC新辅助治疗对比紫杉醇+卡铂+PARPi维利帕尼vs. 紫杉醇+卡铂vs. 紫杉醇。BrighTNess研究纳入人群更多，期待无事件生存数据（EFS）的结果出炉。

 

应用卡铂有如下几个缺点：(1)出现更强的骨髓抑制作用，导致在所有临床试验中，使患者难以完成整个疗程。KEYNOTE-522研究中，未完成治疗的患者pCR率较低。因此对于部分患者，应用卡铂后临床结局更差。(2)卡铂对卵巢毒性更大。对于希望保留生育能力的年轻女性患者来说，我们需要确认我们在治疗方案中真的需要卡铂。我的经验是先从标准治疗开始，对治疗反应不良的患者加卡铂，就像给HER2+治疗反应差的患者加蒽环类药物一样，而非给所有的患者给予卡铂方案。即使在可能化疗获益的BRCA突变患者中，卡铂获益仍然较小。对于卡铂方案，我会进行个体化治疗。例如我有一位40岁患者在I-SPY2研究中被分配到对照组（非免疫治疗），接受紫杉醇-AC方案，肿瘤大小1.8 cm，在体格检查时触摸不到肿物，但最终病理淋巴结阳性。在3周期治疗后肿瘤在影像学上基本无变化，因此我加了卡铂治疗。如果对这类患者能够进行同情治疗，我们将考虑增加免疫治疗。

 

王坤教授：CSCO指南建议<35岁且阳性淋巴结>4枚患者接受OFS+AI。如果患者阳性淋巴结1-3枚且肿瘤大小>2 cm，我们推荐OFS+TAM。您如何看待这种治疗推荐？

 

RUGO教授：SOFT研究和TEXT研究是35岁以下女性患者的最佳治疗实践依据。首先而言，35岁并不是一个严格标准，需要根据卵巢功能总体判断。例如在SOFT研究和TEXT研究中，38岁的高危乳腺癌患者可能与34或35岁患者属于同一分层。35岁以下患者具有强大的卵巢功能并产生大量雌激素，即使之前接受过化疗，此类患者也不会出现长期或显著的化疗所致卵巢抑制。卵巢功能会恢复，同时雌激素水平会维持在较高水平，而TAM能否在高刺激水平发挥有效作用不得而知。让我们感兴趣的是OFS+TAM vs 单独TAM，这些对比是基于旧的数据。现在对于35岁以下或40岁以下合并高危HR+患者，我们基于如下几条标准作出治疗决策：(1)如果应用新辅助治疗，治疗反应如何评估？如果出现pCR，你就不必担心内分泌治疗的类型。如果患者出现残留病灶，则内分泌治疗方案需要更加严谨。(2)持续内分泌治疗。如果患者不能耐受你所给予的治疗，即使应用最好的支持治疗，也无法取得疗效，因此最好给予能够使患者耐受的治疗方案。如果你想优化治疗方案，OFS非常关键。从TEXT研究和SOFT研究来看，当单用TAM上升到OFS+TAM，疗效将会有极大的提高，再应用AI可进一步改善预后。如果是高危患者，我将从OFS+TAM开始，在患者适应内分泌治疗后，再尝试AI。从TEXT和SOFT研究中我们可以看到应用OFS人群中有50%会出现抑郁，当应用AI后抑郁比例会更高。尽管如此，我认为高危患者需要进行联合治疗，因为能够改善患者生存预后。我们同时还检测骨骼健康，基于META分析，这将减少复发和死亡风险。

 

王坤教授：肿瘤危险分层是比年龄更重要吗？

 

RUGO教授：在一定的情况下是的。当女性患者进入40多岁时合并卵巢功能低下，卵巢功能抑制差异将会更小。治疗时首先给予TAM，当绝经后，再改用AI。但对于45岁合并10枚阳性淋巴结的患者，我们会继续抑制卵巢功能，并使用AI。

 

王坤教授：您是否定期测量卵巢功能抑制患者的雌激素水平？如果雌激素水平很高，您会怎么做？

 

RUGO教授：这是一项极大的挑战。如果患者应用亮丙瑞林，我会改用戈舍瑞林，或二者互换。我会评估患者可能会采取的任何局部治疗或治疗阴道干燥的治疗。患者甚至会吸收部分面霜中含有的少量雌激素。如果患者雌激素水平很高，对于不再需要卵巢或高危的患者可行卵巢切除术。也可以尝试改用TAM观察一段时间后，再换回原方案。