以铂类药物为基础的化疗，仍然是驱动基因突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的后线标准治疗，以及驱动基因突变阴性患者的一线标准治疗基础，但化疗带来的获益有限，5年生存率为10%~15%，中位OS仅为8~10个月。既往多项研究提示，在化疗基础上进一步联合贝伐珠单抗等血管靶向药可增加获益。
阿帕替尼也是一款口服血管靶向药物，前期研究发现，阿帕替尼联合化疗二线或二线后治疗晚期NSCLC的ORR为26%，培美曲塞是一款新型抗叶酸代谢药物，JMDB研究发现，腺癌患者可以从培美曲塞的治疗中有更好的获益。来自我国的学者进行了一项前瞻性II期临床研究，旨在探索阿帕替尼联合培美曲塞和铂类在既往未经化疗的晚期非鳞NSCLC中的疗效及安全性。研究结果于7月22日全文发表于Lung Cancer杂志。
研究方法
这是一项单中心、研究者发起的II期临床研究，纳入年龄在18~80岁、组织病理学或细胞病理学确认的转移性非鳞NSCLC患者，患者PS评分0-1分。病灶有血管侵犯或空洞形成，腺鳞癌、鳞癌、有症状脑转移的患者不允许入组；两个月内有活动性出血的患者同样不允许入组；患者既往未接受过系统化疗或阿帕替尼治疗。
符合入组标准的患者接受培美曲塞(50 0mg/m2)、顺铂(75 mg/m2)或卡铂(AUC=5)的治疗，同时联合阿帕替尼(250 mg，口服，每日一次)。治疗每21天为一个周期。患者接受6周期治疗后，允许接受阿帕替尼250 mg，口服，每日一次的维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或患者撤销知情同意。本研究主要研究终点为ORR。
研究结果
从2018年4月至2019年1月，共计20例患者入组。患者基线临床病理特点如下：男性65%，吸烟者55%，PS评分0分65%，90%的患者基线有远处转移，70%的患者基线有脑转移，分别有5例和4例患者携带EGFR第19缺失和21L858R突变，2例患者携带其他非经典突变；5例患者携带KRAS突变，1例患者携带BRAF突变，1例患者携带HER-2第20外显子插入突变，另有2例为野生型患者。患者中位治疗周期数为6周期，14例患者接受阿帕替尼的维持治疗。
全组患者中位随访18.4个月，患者ORR达80%，DCR为100%(图1)。
图1. 患者治疗后的瀑布图
全组中位PFS为7.7个月(图2)。
图2. 患者的中位PFS
患者中位OS为20.1个月，12个月OS率达75%(图3)。
图3. 全组患者的OS
多因素分析发现，患者性别、年龄、PS评分、疾病分期、驱动基因突变状态与患者PFS无关，但基线存在中枢神经系统转移的患者OS更差(HR=0.264， 95% CI: 0.075-0.931，P=0.038)；有EGFR经典突变和无经典突变患者的中位PFS分别为9.0个月和7.7个月(P=0.580)，初治和继往经TKI治疗的患者，中位PFS分别为5.7个月和8.9个月(P=0.433)。基线有中枢神经系统转移和无中枢神经系统转移患者的中位PFS分别为3.8个月和8.9个月(P=0.304)(图4)。
图4. 基线有无CNS转移患者的中位PFS
在安全性方面，患者1~2度不良反应发生率如下：淋巴细胞下降28%，手足综合症18%，中性细胞下降16%，恶心16%，贫血14%，厌食14%，高血压12%，血小板降低12%，转氨酶升高12%，腹泻8%，蛋白尿12%，粘膜反应4%，皮疹2%；3~4度不良反应发生率包括淋巴细胞下降2%，中性粒细胞下降6%。没有粒细胞缺乏性发热或阿帕替尼相关的3度及以上不良反应出现，没有治疗相关的死亡。只有一例77岁女性患者，经过4周期治疗后，因2度高血压合并手足综合症不可耐受而导致撤销知情同意(图5)。
图5. 患者的安全性数据
研究结论
在晚期非鳞、非小细胞肺癌患者中，阿帕替尼联合培美曲塞疗效良好，且可以耐受。
参考文献
Yang GJ et al. Published: July 22， 2020
DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.024
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