宋玉华教授：临床应用：生物类似物——似而不同

 

一、原研药 vs 化学仿制药 vs 生物类似药

 

生物制剂：采用一种或多种生物技术（如rDNA、基因工程、抗体技术）在有机体中产生的蛋白质药物制剂，被称为生物制剂。

 

生物类似药：与已通过的参比药物在物化特性、安全性与有效性等方面具有相似性的生物药品（欧盟定义）；相似的治疗性生物制品（WHO定义）；与FDA批准的原研药物高度相似、并且在安全性、纯度和活性上都没有临床差异的生物制品（FDA定义）。

 

内在复杂性：化学药物结构简单，生物类似药具有复杂的多级结构，不同单抗的结合表位不同，决定了药物的分子靶点及其作用模式不同，好的靶点对临床疗效和副反应的减少至关重要。

 

外在复杂性：单抗的生产工艺非常复杂、尽管采用了相同的人类基因，也不能完全确保生成出完全相同的单抗。生产过程中的任何变化都会导致影响药品特性。生产过程中涉及多达5000个关键步骤以及超过6万条数据（以赫赛汀为例）。

 

所以因为生物类似药自身的复杂性和生产过程中的复杂性，对于生物药不可能相同。因此，“生物仿制药”是不存在的。

 

二、生物类似药的研发过程

 

原研药给患者带来明确的生存获益的临床研究为基础。但生物类似药在评价过程中重临床前研究而轻临床研究，简略的临床相似性评价给患者的用药带来什么隐患？

 

等效界值：衡量生物类似药与原研药相似性的标尺，需预先设定，但监管机构对其界值设定无具体要求和标准。界值设定太宽对于生物类似药临床相似性评价可能带来逻辑上的相似，但实际上不一致。

 

研究终点：OS是判断肿瘤药物疗效的金标准，ORR仅为替代终点与OS获益相关性小。以ORR为临床研究终点，是否能反映出长期疗效？一项Meta分析显示：ORR与12个月OS获益相关系数仅为0.08（95%CI，0.17-0.70）。目前赫赛汀的类似药仍以ORR为疗效评价指标，不能显示出患者的长期生存是否获益。

 

安全性问题：免疫原性

 

免疫原性是指某种物质使用后触发免疫反应的能力。单克隆抗体的免疫原性非常复杂，并且有大量不明确的因素。生物药物免疫原性的潜在危害，比如药效学改变、中和抗体（丧失药物活性、抑制同类产品疗效）、严重不良反应（过敏反应、血清病、致命的并发症）。所以，免疫原性是生物药重要的安全性问题，持续药物警戒是保证患者安全的必要措施。

 

三、临床应用

 

适应症外推：生物类似药仅在一种适应症进行相似性评价后，外推至原研药的所有已批适应症，在不同人群中疗效和安全性能否与原研药一致？需要考虑多种因素，外推需谨慎。

 

互换：欧盟的规定是当原研药耐药时，不建议互换使用类似的药品，互换使用并不增加患者的临床获益。互换也会带来一些潜在风险。

 

原研药物证据充足：以赫赛汀为例，赫赛汀用药超过700项临床试验、入组超过10000例病例，获得基于临床认可的广泛适应症。

 

原研药和生物类似药的选择：面对生物类似药疗效和安全性的不确定性，选择需谨慎。医生层面：明确生存获益和安全性为首要考虑因素，以药物经济学为考虑因素。患者层面：明确了解不同药物的区别、选择临床证据充足、有效性和安全性得到全面验证、安全可靠、性价比高的药物。

 

超级访问

 

刘真真教授：生物创新药都会面临专利过期，出现类似药的情况，您觉得原研药和类似药最大的不同是什么？

 

冷萍教授：目前国家对医院药事的管理越来越多，从取消药品加成到集采药品、国谈药品落地、抗菌药物管控、抗肿瘤药物的合理使用等等，所有政策的目的有两点：一是合理用药，二是医保控费。这对我们药学工作者和临床医生都提出了很大的挑战。生物类似药的上市，一方面促进了原研药品的降价，有助于改善这一类药品的可及性和可支付性。但从研发和国家目前的指导政策来看，对于生物类似药的爆发期，监管当局也非常谨慎，临床也需要更多的循证医学的证据，生物类似药在临床使用的长期经验仍需要进一步积累，尤其是ORR作为评价指标，真正上市后，肿瘤的长期疗效指标如PFS、OS才是判断肿瘤患者远期治疗效果的金标准。希望能有更多真实世界的数据，从安全性、有效性、经济性等方面，医药联手共同来进行抗肿瘤药物的监测、提供专业指导，希望能够给患者带来更好的支持。

 

刘彩虹教授：随着越来越多的生物类似药的出现，原研药和生物类似药的区别是我们值得探讨的话题。我们知道原研药经历了多年的临床验证，质量稳定，品质可靠，比如曲妥珠单抗（赫赛汀）目前也纳入了医保，也纳入了2018年的基药目录，临床疗效赫赛汀+帕捷特双靶联合对于患者的治疗全程都带来了巨大收益。由于生物药的分子量大，制作工艺比较复杂，生物类似药上市时间短，临床数据有限，缺乏规范的临床数据支撑，所以临床应用还是有很多的不确定性，作为临床药师，我们会密切关注，并积极参与到生物类似药的使用情况观察中去，尽量为临床提供服务。

 

刘真真教授：您在给患者进行药物选择的时候，最关注的是什么？为什么？

 

邓淼教授：生物制剂给许多肿瘤患者带来了更多生存的机会，生物药的使用也经过了初步接触-推广应用-医保目录的认可，也经历了漫长的过程，以赫赛汀举例来说，虽然国外上市的很早，但在国内2017年纳入医保之前，我们的使用还是比较困难的。但现在有了医保政策的支持，临床医生对于靶向药物的认知越来越深刻，所以药物的使用在临床上得到了充分的应用和探讨。我对患者进行药物选择时，最关注的是临床试验中的安全性和有效性数据，经济上的考虑可能会放在第二位，但如果对于医保目录内的药物，我们肯定首先推荐的还是原研药物，生物类似药作为次选。其次，对于临床证据不充分的药物，比如赫赛汀+帕捷特双靶治疗时代，双靶联合经过了临床试验的证实，而生物类似药和帕妥珠单抗的联合是没有这样的临床证据的，这需要临床的重视和探讨。对于临床医生来说，如何使患者得到最好的、最有效的、最佳的治疗，这才是我们最最关注的，谢谢。

 

吴瑛琦教授：我在选择药物时，主要考虑以下三个方面，1.安全性，2.疗效，3.经济学。药物的疗效是我们给病人选择药物的基础，如果说生物类似药经过了国家的批准上市了，那疗效可能是得到认可的，但在安全性方面，生物类似药仍然需要长期大样本真实世界数据的支持；经济学方面，如果药物的经济性好，患者依从性好，这样也能使药物的疗效达到最大化。所以我们在使用此类药物时，需要关注的是：使用前与病人有充分的沟通，告知此类药物的疗效、安全性，让病人有充分的认知，给病人以选择的权力。

 

刘真真教授：随着未来越来越多的类似药的出现，临床应用上会遇到哪些挑战？ 有何建议？

 

郝经光教授：生物类似药个体性差异大，不良反应多，安全性有一定风险，很难与原研药物相媲美，需要临床药师密切配合。国家批准了生物类似药的生产和上市，肯定还是有一些原因的，但是很多的经验和临床应用的体会，需要大家进一步积累，否则是很难进一步推广的。

 

曲建军教授：我们主要还是关注适应症外推的问题，原研药赫赛汀在乳腺癌术前新辅助、辅助、晚期治疗都有着严格的临床试验，证据证实了确实对患者安全有效，才会获得批准，而生物类似药虽然靶点相同或者结果相似，然而大分子生物制剂终究有一些细小的结构是无法完全复制的，因此患者短期的缓解或者长期的OS是否真正能够达到原研药相同的效果，仍有待进一步的临床研究证实，因此类似药的适应症外推需要慎重。目前类似药还缺乏一些真实世界的临床研究等循证医学证据的支持，建议有更多的临床证据支持后再适当推广。

 

刘真真教授：感谢大家分享了各自的观点，今天的分享很丰富，大家的超级访问环节也很热烈，回答了药学及临床应用的问题，相信很多内容和新的理念需要我们慢慢消化，原研药和仿制药、生物类似药的区别，也需要药学专家给我们的临床实践更多的指导，保驾护航。作为乳腺外科医生或乳腺内科医生，我们手上的武器越来越多了，随着更多生物类似药的上市，如何应用和如何给患者带来更大的获益给我们带来了更大的挑战，希望在药学专家的帮助下，我们能用好我们的武器！