ASCO 2020丨一项针对MET 14外显子跳跃突变肺癌患者的分析

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/6/19 12:45:12  浏览量:15335

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

MET基因14外显子跳跃是非小细胞肺癌(NSCLC)的驱动癌基因。

MET基因14外显子跳跃是非小细胞肺癌(NSCLC)的驱动癌基因。由于MET 14外显子的周围有众多位点可结合剪接体复合物,很多基因变异都可导致不利的基因改变。2020 ASCO的一项口头汇报研究(摘要9511),介绍了MET 14外显子跳跃突变(METex14 SA)患者的特征和潜在获得性耐药机制(摘要9511)。

 
这项研究采用基于NGS的杂交捕获测序方法,分析了60 495例NSCLC患者的基因,共发现1 387例(2.3%)NSCLC患者携带MET 14外显子跳跃突变。研究人员对1 378例患者进行检测,以验证潜在的获得性耐药机制。
 
在1 387例MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中,共检测出1393种MET 14外显子跳跃突变,横跨多个功能位点:供体区(donor,42%)、受体区(acceptor,4.7%)、多嘧啶序列(poly-pyrimidine tract,15%)、受体和多嘧啶序列(13%)、D1010(23%)、Y1003(2.1%)和全外显子缺失(whole exon deletions,0.3%)(图1)。其中,6个样本(5个组织样本,1个ctDNA)携带2个MET 14外显子跳跃突变。
 
图1. 1387例NSCLC样本的MET 14外显子跳跃突变
 
此外,肿瘤突变负荷(TMB)在MET 14外显子突变NSCLC中的分布显著低于MET ex14野生型NSCLC, TMB中位数分别为3.6 vs. 7.0mut/Mb(P<0.001)。供体区的TMB分布显著低于受体区、PPT和D1010。
 
图2. TMB分布
 
然而,MET 14外显子跳跃突变NSCLC的PD-L1高表达(≥50%)比例高于野生型,分别为48% vs. 29%(p=5.5E-19),PD-L1阳性率在MET 14外显子突变的各功能位点亚组的分布情况相似。在所有MET 14外显子跳跃突变NSCLC病例中,TMB和PD-L1表达没有相关性(P=0.76)。
 
图3. PD-L1高表达情况
 
MET 14外显子跳跃突变NSCLC样本中,32%合并 MDM2 扩增;19% 合并 CDK4 扩增;12%存在MET扩增。在MET 14外显子跳跃突变患者中,其他合并驱动基因罕见,所有METex 14样本中 KRAS突变占3.2%,EGFR突变比例为0.65%。
 
图4. METex14 合并其他基因改变
 
36 例患者提供了配对样本,在第二份样本中检测到32名患者的MET 14外显子跳跃突变。22/36例(61%)患者的二次标本存在获得性改变。其中,9 例(25%)具有 ≥ 1 种获得性 MET 突变 [D1228X (4)、Y1230X (3)、Y1003F (1)、D1228A/E/H + L1195V (1)] ,3 例(8%)患者存在获得性 MET 扩增(图5)。其他获得性改变包括 ERBB2 扩增和突变、EGFR ex19 插入、KRAS 扩增、PIK3CA 突变、AKT2 扩增以及其他功能意义不明的基因改变。
 
图5. 36例患者的获得性耐药情况
 
小结:在60 495例 NSCLC 患者中,MET 14外显子跳跃突变存在于 2.3% NSCLC样本中,METex14功能位点合并许多其他基因共变异(CDK4,MDM2,MET扩增)。MET 14外显子跳跃突变NSCLC中,PD-L1高表达和低TMB的比例更高,未来需要更多数据来确认这些标志物对免疫治疗反应的预测性作用。获得性耐药机制包括二次MET突变(25%)、MET扩增(8%)、EGFR/ERBB2激活、KRAS扩增和PI3K突变。
 
参考文献
Mark M. Awad, et al. Characterization of 1,387 NSCLCs with MET exon 14 (METex14) skipping alterations (SA) and potential acquired resistance (AR) mechanisms. Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program; May 29, 2020. Abstract 9511.

 

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴

本内容仅供医学专业人士参考


ASCO 2020

分享到: 更多

相关幻灯