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圆桌访谈︱ALK阳性NSCLC研究热点探讨

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/11/9 17:05:37  浏览量:15438

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编者按:近年来ALK阳性NSCLC治疗领域热点频现。2019年ESMO会议中, ASCEND-7研究开创性地探究了ALK抑制剂治疗有症状或进展期脑转移ALK阳性NSCLC患者的疗效,结果显示二代ALK抑制剂塞瑞替尼显示出了良好的疗效,结合ASCEND-8研究中塞瑞替尼剂量调整后的生存获益结果,塞瑞替尼无疑为ALK阳性NSCLC的治疗带来了新的希望。《肿瘤瞭望》特别邀请到了河北医科大学第四医院的王军教授和朱辉教授,以及河北省胸科医院赵敏教授,以圆桌会议的形式,围绕ASCEND研究结果,探讨ALK阳性NSCLC的研究热点问题。

ASCEND-7研究解读


朱辉教授:首先,抛砖引玉地请问放疗科的王军教授,很多ALK阳性患者会出现脑转移,您认为对于ALK阳性脑转移患者,放疗的最佳介入时机在哪?ASCEND-7研究开创性地专门针对有症状或者是进展期的脑转移患者,请您为我们介绍一下这项研究结果,您认为这项研究可能会对临床实践产生什么样的影响?您在临床工作中对塞瑞替尼治疗脑转移有何体会呢?

 

王军教授:谢谢朱教授的提问。存在ALK融合基因的NSCLC患者发生脑转移的比例较高,ASCEND-7是一项全球多中心的II期单臂临床研究,是首个针对ALK阳性NSCLC中有症状或者进展期脑转移患者的研究。


研究共分五个亚组,亚组1为既往接受过脑放疗和一代ALK抑制剂(克唑替尼)治疗(n=42);亚组2为没有经过脑放疗,但经克唑替尼治疗的患者(n=40);亚组3为接受过脑放疗,但未接受过ALK抑制剂的患者(n=12);亚组4为既未接受过脑放疗,也未接受过ALK抑制剂治疗的患者(n=44);亚组5为非常少见的脑膜转移患者(n=18)。


ASCEND-7研究尽管病例总数并不是特别多,但是分组较复杂,涵盖了多种治疗情况,研究人群可以大致分为两种情况:亚组1和亚组2均经过克唑替尼治疗,亚组3和亚组4均未经过ALK抑制剂治疗,组间的区别主要是有无经过脑放疗。这些患者在临床中都是相对病情较重的患者,在大多数临床研究中不能入组。但是,尽管病例数相对较少,ASCEND-7研究结果显示,采用塞瑞替尼治疗后脑转移患者的近期疗效还是比较好的,在既往未接受过脑放疗和ALK抑制剂治疗的患者中,颅内病灶ORR能达到51.5%,而即使在一代克唑替尼耐药后,塞瑞替尼治疗的最高有效率也能够达到约30%。所以,从临床疗效来看,塞瑞替尼治疗ALK阳性脑转移能达到良好的疗效,应用两个月左右就可观察到疗效,且作用持续时间较长。由此可见,精准医疗时代下药物的发展给ALK阳性脑转移患者带来了新的希望。


就放射治疗而言,目前专门针对ALK阳性脑转移患者的临床研究并不多见,所以,尽管二代ALK抑制剂有较好的疗效,但是从真实世界的临床治疗现状还是指南推荐来看,放射治疗的地位始终存在,尤其是在2019年第1版的NCCN指南中,也删除了既往认为应用过一代ALK抑制剂,但是后续又发生脑转移的情况下,应用二代ALK抑制剂而不进行放射治疗的推荐。这说明指南中回归了这一部分脑转移癌患者放射治疗的重要价值。对于ALK阳性脑转移患者而言,放射治疗不失为一个局部、积极有效的治疗手段,在治疗过程中是不可或缺的。二代ALK抑制剂和放射治疗仍旧是好伙伴,临床上应根据具体情况应用。


表1 ASCEND-7研究结果



ASCEND-8研究的剂量调整的意义


王军教授:请问赵敏教授,在早期的ASCEND-4研究中,二代ALK抑制剂塞瑞替尼的应用剂量是750mg,一线治疗中位PFS为16.6个月,而在最新报道的ASCEND-8研究中,采用了450mg随餐服用,目前随访时间已经超过25个月,研究结果显示450mg疗效更佳,在临床毒副作用观察方面,目前数据还不是特别成熟,您认为ASCEND-8研究的剂量调整对临床研究有哪些启示?


赵敏教授:ASCEND-8是目前塞瑞替尼的最新研究,关于剂量调整有三方面的意义。


首先,最大耐受剂量并不是最佳的给药剂量。最大耐受剂量是指不引起受试动物死亡的最大剂量,也就是说高于这个剂量就会引起受试动物的死亡。塞瑞替尼目前的国际标准推荐剂量是每日750mg。ASCEND-8研究针对的是亚裔人群,设计了 450mg随餐组,结果显示750mg空腹和450mg随餐这两组不论是从ORR还是DCR来看,疗效都相当。450mg随餐组的胃肠道耐受性明显改善,患者依从性大大提高。塞瑞替尼450mg随餐组在保证疗效的同时,并没有因为胃肠道等不良反应而停药。因此,这个研究结果提示了最大耐受剂量并不是一个最佳给药剂量。


其次,在AE改善的同时,生存数据更好。目前经过第三方评估,450mg随餐组的一线治疗随访时间已经超过了25个月,但是中位PFS并没有达到,而塞瑞替尼750mg一线治疗组的中位PFS是12.2个月,这一结果令人惊喜,期待450mg随餐组的最终随访结果。


最后,ASCEND-8研究为临床试验药物剂量调整提供了非常好的借鉴意义。塞瑞替尼剂量从 750mg调整下调到了450mg,给药方式由空腹改为随餐,经过这样的调整后,患者的耐受性明显提高、不良反应减轻,但是有效率与750mg相当,期待最终数据的公布。


ALK抑制剂临床应用分享

赵敏教授:请问朱辉教授,胃肠道毒性是ALK抑制剂最常见的不良反应,目前新一代ALK抑制剂的安全性数据大多源于临床试验,在真实世界中的用药安全是否和临床试验结果一致呢?此外,法国的真实世界研究中一代ALK抑制剂序贯二代ALK抑制剂取得了长达七年的中位总生存,目前您在临床中对于序贯使用ALK抑制剂有什么样的体会呢?

朱辉教授:临床试验是在受到严格控制的条件下进行的试验,同真实世界有一定区别。有句老话叫理想很丰满、现实很骨感。对于临床试验来说也是同样的道理,临床试验数据应用到真实世界,必然会受到真实世界的各种干扰,真实世界的患者往往存在很多混杂因素,与临床研究的入组标准有不太相符的地方。今年的世界肺癌大会中,有一项来自国内的真实世界研究,在中国患者中研究塞瑞替尼450mg随餐治疗的疗效是否同ASCEND-8研究结果相当。研究总体结果显示,塞瑞替尼的真实世界疗效与临床试验结果相当,而且安全性似乎还略有改善。具体来说,这项研究一共纳入了中国西南地区8个中心51例2018年10月至2019年3月期间接受塞瑞替尼450mg随餐治疗的ALK/ROS1阳性患者。回顾性分析显示,塞瑞替尼在真实世界研究中没有出现致命事件,也没有因为不良事件而停药,仅有两例患者因出现胃肠道反应而下调剂量。这些不良事件大多数是以I/II级不良反应为主。但是,在ASCEND-4研究中,使用750mg空腹服用不良反应而终止治疗的比例有11.3%,即约有1/10的患者因为不良反应而停药。比较真实世界研究和ASCEND-8研究,来自中国四川地区真实世界的研究数据中,虽然入组患者的PS评分较差,约半数患者PS评分在2分以上,但是患者胃肠道不良事件的发生率较ASCEND-8研究数据减少了一倍,比ASCEND-4研究结果数据减少了两倍。反映肝功能受损的指标谷氨酰转肽酶,在中国真实世界研究中的数据较ASCEND-8研究中升高比例更低(24%vs.33.3%)。


表2 中国真实世界研究与ASCEND-8研究不良事件的患者比例

综合回顾ASCEND-8和ASCEND-4研究,塞瑞替尼450mg随餐口服和750mg空腹服用的血药浓度相当,疗效基本一致,但是低剂量组的减药减量和停药的频率明显降低,不良事件的严重程度更低。


我们中国的真实世界数据也进一步验证了450mg随餐组的安全性,整体安全性似乎比ASCEND-8研究结果还略胜一筹。真实世界研究中的ORR和DCR数据与ASCEND-8研究结果相当,450mg随餐治疗的安全性更好,而且患者的依从性会提高,将来就会有更多生存获益。


表3 中国真实世界研究塞瑞替尼450 mg随餐治疗的疗效

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王军教授:非常感谢赵敏教授、朱辉教授给我们带来最新的信息。今天的讨论主要针对ALK阳性NSCLC患者,ASCEND-7研究显示了塞瑞替尼治疗脑转移患者的数据,ASCEND-8研究揭示了450mg随餐治疗的最新数据,结果显示在保证安全性的基础上也能保证疗效,随着临床试验的不断进展,用药方式也得到不断优化,尽管药物是一样的,但是患者情况不一,所以在临床治疗中辩证法无处不在。希望今天讨论的ASCEND-7和ASCEND-8临床研究能给临床医生的治疗带来帮助,更好的使患者获益。


专家简介

 

 

王军教授

主任医师/教授、博士后、博士生导师

河北医科大学第四医院放疗一病区主任

河北省省管优秀专家

河北省医学会放射肿瘤学分会侯任主委

中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国老年学会肿瘤专业委员会放射治疗分会副主委

世界华人放射治疗肿瘤协作组执行委员会副主委

CSCO肿瘤放射治疗专家委员会常委

国际肺癌研究协会(IASLC)会员

 

 

朱辉教授

医学博士,主任医师,硕士研究生导师

河北医科大学第四医院胸五科

ESTS(欧洲胸外科医师协会)会员

中国医促会胸外科分会青年委员

河北省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员

河北省临床肿瘤学会血管靶向专家委员会委员

河北省中西医结合学会胸心外科专委会青年委员

 

 


赵敏教授

医学博士,硕导,河北省胸科医院肺肿瘤二科主任

河北省预防医学会肺癌防治专业委员会副主任委员

河北省女医师协会放射肿瘤专业委员会副主任委员

美国METHODIST医院和MD安德森肿瘤医院学习

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

华人放射治疗肿瘤学协作组常委

河北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员

河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

河北省抗癌协会生物治疗专业委员会常委

 

 

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


塞瑞替尼

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