终于等到你，还好我没放弃 

 

——化疗联合免疫治疗的背景及必要性

 

相比于驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗势如破竹的进展趋势，驱动基因阴性肺癌似乎一直是不被上帝眷顾的角落。虽然随着培美曲塞以及抗血管治疗的出现，我们看到了野生型非鳞NSCLC临床获益的改善，但优势并不明显，且受不良反应的限制适用人群较窄；而晚期肺鳞癌的标准治疗依旧是含铂双药化疗。

 

2015年10月，基于Keynote-010及Checkmate-017/057研究结果的公布，Pembrolizumab及Nivolumab相继获得FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗，至此打破了野生型肺癌治疗领域多年的沉寂。免疫治疗凭借持久应答的治疗特征显著延长了晚期NSCLC的总生存期，Checkmate-017/057提示3年生存率为17%，死亡风险下降30%，存在持续的生存获益。2017年AACR报道的I期剂量递增实验CA209-003的5年随访数据表明，Nivolumab治疗患者的5年生存率为16%，并且75%的5年存活患者仍处应答状态，长期生存优势不言而喻。

随后在一线治疗的战场中，Keynote-042以总生存（OS）为主要研究终点，不仅在PD-L1高表达亚组验证了Keynote-024研究结果，并且从PD-L1表达≥50%到≥1%，进一步将获益人群增加了一倍。值得注意的是，在PD-L1表达1%~49%的亚组中，我们并未观察到存在统计学差异的生存优势。暂且不去考虑是否PD-L1高表达人群占比近半还是后线不允许交叉等等一系列因素的问题，是否能够通过优化治疗策略来进一步提高疗效是非常值得冷静思考的问题。除此之外，近10%患者（尤其是高龄患者）在单药免疫治疗研究中出现了超进展现象，而联合治疗中尚未观察到。

 

同时，免疫治疗的耐药是多因素多环节的复杂问题，联合是否能够延缓耐药发生并进一步提高疗效？不管是否做好准备，单药还是联合的问题已经摆到了临床实践的面前，怎样优化一线治疗决策势在必行。

 

金风玉露一相逢，便胜却人间无数

 

——化疗联合免疫治疗一线战场完胜

 

2017年5月10日，免疫联合化疗初战告捷，FDA基于Keynote-021G研究结果加速批准Pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂用于一线未经治疗的非鳞NSCLC，开启了免疫联合化疗的新篇章。

 

针对驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，KEYNOTE-189研究第一次中期分析已达到无进展生存（PFS）和OS双研究终点，在标准化疗培美曲塞/铂类基础上联合Pembrolizumab，能够显著延长患者的PFS（HR=0.52; 95%CI: 0.43~0.64; P <0.00001）和OS（HR=0.49; 95%CI: 0.38~0.64; P <0.00001），且客观缓解率（ORR）联合明显提高，安全性可控。

 

另外，在没有联合Atezolizumab之前，紫杉/卡铂加贝伐基本可以作为野生型肺腺癌的优选治疗方案，而IMpower150研究ITT-WT人群数据结果显示，在含铂化疗+抗血管生成治疗药物基础上与Atezolizumab的进一步联合，可发挥新的协同作用，降低了41%的疾病进展风险，降低死亡风险达22%，并且，对于6-12-18个月疾病无复发率以及相应时间节点的生存率，四药联合治疗组都有提高。

 

而对于野生型NSCLC里的“钉子户”晚期肺鳞癌，2018年ASCO公布了KEYNOTE-407和IMPower131两项重磅研究。KEYNOTE-407研究显示，相较单纯化疗，Pembrolizumab联合化疗的ORR、PFS及OS均观察到显著差异，尤其是OS得到显著延长（HR=0.64）。我们注意到在类似该研究设计的非鳞NSCLC KEYNOTE-189中，联合治疗的PFS在PD-L1表达＜1%的人群中并未优于单纯化疗组，无统计学差异。而KEYNOTE-407 研究中，2次中期分析提示联合治疗使PD-L1阴性人群在PFS（HR=0.68）及OS（HR=0.61）上均显著获益。提示对于不同组织学类型的肿瘤，免疫治疗联合化疗可能存在疗效差异。

 

虽然IMpower131研究中，Atezolizumab联合化疗组对比单纯化疗，并没有观察到OS的显著差异（HR=0.96，P=0.6931），但我们看到联合治疗仍能够显著降低29%疾病进展风险，将患者的一年疾病无进展率提高一倍以上。另外从生存曲线上看，虽然12个月节点之前两组生存曲线几乎重叠，但在24个月的生存节点处，联合治疗较单独化疗生存获益改善明显，2年生存率分别为31.9% vs 24.1%，意味着联合治疗的疗效有所持续，对长期的生存有一定程度的贡献。

 

关于KEYNOTE-407和IMpower131两个研究在OS结果上的差异，IMpower131研究的OS分层分析发现，Atezolizumab联合化疗的最佳生存获益人群出现在PD-L1高表达的亚组（HR=0.56），白蛋白紫杉醇/卡铂化疗在联合Atezolizumab后，PFS可以延长5个月（HR=0.44），并且可进一步转化为近10个月总生存时间的延长。然而，在PD-L1低表达及阴性组，化疗联合Atezolizumab并未给晚期鳞癌患者带来生存获益。KEYNOTE-407研究中，无论PD-L1是否表达，各亚组分析均显示联合治疗较化疗显著改善了生存。究竟是两项研究入组人群特征的差异、后续交叉的问题还是PD-1与PD-L1的疗效区别，我们不得而知。目前两项研究结果均已递交FDA，哪种联合方案将被最新获批，值得期待，希望晚期鳞癌患者能尽早接受到更好的治疗，重获新生。

至此，KEYNOTE-189及KEYNOTE-407，IMpower150及IMpower131已分别完成了Pembrolizumab及Atezolizumab在晚期NSCLC一线治疗版图中非鳞癌和鳞癌的拼图。除此之外，CheckMate-227研究结果也表明与化疗相比，Nivolumab联合化疗用于PD-L1阴性肺癌患者的一线治疗较化疗显著改善PFS（HR=0.74），且这一阳性结果主要受益于TMB高表达亚组人群PFS改善的贡献（HR=0.56），进一步肯定了TMB在免疫治疗中的预测价值。

 

结合上述几项研究，我们看到，晚期NSCLC无论组织学类型、无论PD-L1表达状态，绝大多数患者都能够从免疫联合化疗中获益，不仅进一步扩大了受益人群，且疗效上优于单药免疫。从安全性角度来看，免疫联合化疗较单用化疗，两组总体AE发生率及严重程度基本相似，且联合治疗较免疫单药治疗也并未增加新的不良事件。PRO数据结果分析亦提示免疫联合化疗对于患者生活质量的改善非劣于单药免疫，更重要的是均显著优于单用化疗。基于目前ESMO及NCCN关于irAEs的管理指南，目前免疫相关不良反应可逆、可控、可管理。未来，免疫联合化疗可能会成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线标准治疗方案。

 

天不老，情难绝。心似双丝网，中有千千结

 

——联合之路任重道远

 

免疫治疗临床研究的热度越是攀升，研究者的研究态度越是要保持冷静。虽然免疫联合化疗已然实力圈粉，但亦是雄关漫道、任重道远。我们对于免疫治疗的认知尚可谓沧海一粟，而传统化疗对于患者免疫系统各阶段、各环节甚至各类免疫细胞及因子的调控亦无深入探索。以下问题需要进一步探索：免疫联合化疗的最佳方式、时机？联合治疗中维持治疗的时间及选择？联用的最佳化疗方案及剂量？联合治疗的人群选择及biomarker？是基于PD-L1、TMB及组织学类型的配合，还是基于免疫微环境分型来选择？如何进一步降低毒性、提高耐受性？对于PD-L1高表达的患者，既然单药免疫在不同组织学类型中疗效优势肯定，是否联合化疗的方案及剂量可适当调整，在保证达到协同免疫刺激作用的同时进一步降低毒性？对于PD-L1不同表达（高、低及阴性表达）人群的联合治疗，是否应该采用不同的联合剂量及方案？...

 

世上的爱情千万种，真爱只有经得起考验这一种。化疗遇上免疫，不管相遇的火花有多绚烂，能够携手走过真实世界的考验，为驱动基因阴性NSCLC带来真正的临床获益，就是最美的浪漫。

 

专家介绍

马锐

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

 

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

 

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

梁媛

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师，医学博士，主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向治疗。ESMO、CSCO会员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省免疫学会会员。主持省部级课题2项，第一作者发表论文11篇。