自 2005年美国食品与药物管理局(FDA)批准索拉非尼用于晚期肾癌的靶向治 疗 以 来 ,至目前先后有7种用于晚期肾癌治疗的靶向药物问世, 这不断提高了晚期肾癌的治疗水平,使得肾癌成为靶向药物最多的癌种之一。
美国国立综合癌症网络(NCCN)指南目前也推荐这7项靶向药物用于晚期肾癌的治疗, 其中包括抗血管生成抑制剂(培唑帕尼、舒尼替尼、 索拉非尼、 阿昔替尼、和贝伐珠单抗)和mTOR抑制剂(依维莫司和替西罗莫司), 这些药物显著提高了患者的疗效, 最新公布的 RECORD-3 研究和SWITCH 研究数据显示,患者总生存(OS)期延长,近30个月。
目前,我国已经批准培唑帕尼、索拉非尼、 舒尼替尼、 依维莫司以及阿昔替尼共5种靶向药物用于晚期肾癌的治疗。在诸多治疗药物中,对于晚期肾癌患者在一线、二线治疗中应如何选择?药物使用次序不同是否会带来不同的生存期获益?一系列研究对此进行了探索。下面就让我们一同来了解一下近期公布结果的SWITCH-2研究,希望以此能给临床治疗带来一些启示。
SWITCH-2研究详解
研究背景:索拉非尼序贯舒尼替尼对比舒尼替尼序贯索拉非尼的SWITCH-I研究结果显示,两组PFS相似(12.5个月对14.9个月,HR 1.01,P=0.54)及OS相似(31.5个月对30.2个月,HR 1.00,P=0.54)。而在此基础上,SWITCH-2是一项III期、随机、非盲研究,旨在评估对于晚期转移性肾细胞癌(mRCC)患者,索拉非尼序贯培唑帕尼非劣于培唑帕尼序贯索拉非尼。
研究设计:SWITCH-2研究纳入的是未经系统治疗或不适合使用细胞因子治疗的mRCC患者,其Karnofsky评分≥70%且有≥1处可测量病灶。共纳入符合标准的患者377例,其主要来自于德国、奥地利以及荷兰。将受试者根据MSKCC风险(favourable vs intermediate)及组织学结果(透明细胞癌 vs 非透明细胞癌)进行分层后,随机分为SO-PA组(索拉非尼400 mg ,2次/日,当疾病进展或患者不可耐受后更换为培唑帕尼800 mg ,1次/日治疗)或PA-SO组(培唑帕尼800 mg ,1次/日治疗,当疾病进展或患者不可耐受后更换为索拉非尼400 mg ,2次/日治疗)。每8周或者治疗结束时进行疗效评估(RECIST V1.1)(表1)。
主要研究终点为总的无进展生存期(Total PFS),主要评估SO-PA的total PFS是否非劣效于PA-SO。Total PFS定义为从研究随机至二线治疗期间的疾病进展或者死亡的时间。一线PFS事件定义为患者进入二线治疗前的PFS。SO-PA非劣效性的非劣效界值上限设定为单侧分析CI<1.225。如果达到非劣效性,使用stratified log-rank方法进行优效性检验。次要研究终点为一线治疗PFS、二线治疗PFS、OS、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR )、治疗安全性以及耐受性及生活质量评分(FACIT-F,FKSI-10)。
表1 基线特征
研究主要及次要结果:
主要研究终点total PFS :
SWITCH-2研究结果显示,SO-PA组的中位PFS为8.6个月,PA-SO组的中位PFS为12.9个月,HR 1.36(单侧分析,95%CI: UL 1.68),提示索拉非尼序贯培唑帕尼对比培唑帕尼序贯索拉非尼,Total PFS并未达到其非劣效性终点。(图2)。
图2 索拉非尼序贯培唑帕尼对比培唑帕尼序贯索拉非尼,Total PFS并未达到其非劣效性终点
次要研究终点:
一线PFS:SO-PA组的一线治疗中位PFS为5.6个月,PA-SO组的一线治疗中位PFS为9.3个月,HR 1.56(95%CI: 1.22-1.98,P=0.0017),这表明在一线治疗中,培唑帕尼对比索拉非尼显著延长了患者的无疾病进展生存(图3)。两组在二线治疗的PFS方面无显著差异(SO-PA中位PFS 2.9个月vs PA-SO中位PFS 2.2个月,HR 0.73,P=0.0605)。
图3 一线治疗PFS,培唑帕尼对比索拉非尼显著延长了患者的无疾病进展生存
OS: SO-PA组的OS为22.7个月,PA-SO组的OS为28.0个月,HR 1.22 (95%CI: 0.91-1.65,P=0.2842)。两组的OS数值差异为5.3个月,但无显著性统计学差异。
DCR:在一线治疗中,培唑帕尼治疗的DCR显著优于索拉非尼,P=0.0304。在二线治疗中,培唑帕尼治疗的DCR亦显著优于索拉非尼, P=0.0112。(图4)
图4 ORR以及DCR表格
亚组分析结果显示,PA-SO治疗在年龄>65岁、MSKCC预后评分良好、KPS评分良好及细胞学检查为非透明细胞癌的亚组患者中有更好的Total-PFS获益。
在不良反应(AE)方面,索拉非尼治疗的患者更多见的AE包括手足综合征、脱发、皮疹等。培唑帕尼治疗的患者更多见的AE为疲乏、高血压、恶心、腹痛和转氨酶升高。生活质量评估结果显示,SO-PA组的一线治疗FKSI中位评分降低2.0分,二线治疗中位评分与基线相似;而PA-SO的一线治疗FKSI中位评分降低3.0分,二线治疗中位评分与基线相似。SO-PA的一线治疗FACIT-F中位评分降低1.0分,二线治疗中位评分与基线相似;PA-SO的一线治疗FACIT-F中位评分降低7.4分,二线治疗中位评分降低1.2分。
结论
总之,SWITCH-2研究培唑帕尼序贯索拉非尼组的一线PFS以及DCR均显著优于索拉非尼序贯培唑帕尼组。两组不同治疗次序的OS存在5.3个月的数值差异(So-Pa 22.7个月vs Pa-So 28个月),但无显著统计学差异。而培唑帕尼序贯索拉非尼治疗在某些亚组人群(>65岁、MSKCC预后评分良好、KPS评分良好及细胞学检查为非透明细胞癌)中有更好的Total-PFS获益。两组治疗均无预期外的AE发生。SWITCH-2研究在mRCC患者一线、二线治疗的精细化药物次序选择方面提供了更多证据。
专家简介
张旭教授
主任医师,教授,博士生导师
解放军总医院泌尿外科主任
863首席科学家,国家杰出青年基金获得者
国家科技进步奖获得者,全军科技领军人才
全军泌尿外科学会副主任委员
北京市泌尿外科学会副主任委员
《微创泌尿外科杂志》社长及主编