乳腺肿瘤内科的进展正在推动药物剂量和方案设计的变化。传统化疗药物的开发和剂量确定主要依赖于找到患者能够耐受而不产生严重副作用的最高剂量，即最大耐受剂量（MTD）。
编者按：乳腺肿瘤内科的进展正在推动药物剂量和方案设计的变化。传统化疗药物的开发和剂量确定主要依赖于找到患者能够耐受而不产生严重副作用的最高剂量，即最大耐受剂量（MTD）。当前的药物开发则聚焦于分子靶向药物，其中MTD正逐渐被个体化的剂量优化策略所取代。12月10日（星期二）下午2点至3点45分（美国中部时间），在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，专家们在“乳腺肿瘤学药物剂量优化临床研讨会”中深入探讨了这些策略。
本次研讨会由美国食品药品监督管理局肿瘤卓越中心的Project Optimus（一项旨在改革剂量选择范式的倡议）临床负责人Mirat Shah博士，以及耶鲁医学院医学教授、实验治疗学主任兼癌症中心实验治疗学副主任Patricia LoRusso博士（荣誉博士学位）共同主持。
Mirat Shah，MD
Mirat Shah博士表示：“持续依赖MTD方法可能导致在注册试验开始之前，对分子靶向药物的剂量和给药方案描述不足。”
“为了使患者获得最大效益，包括更长的生存期和生活质量改善，他们可能需要更长时间地接受这些新型治疗，”她继续说道。“描述不足的给药方案可能导致选择的剂量毒性更大而疗效无增，严重毒性需要高频次减量，不可耐受的毒性导致提前停药，从而错失从药物中持续获益的机会，以及可能产生持续或不可逆的毒性，限制后续治疗选择。”
Mirat Shah博士解释说，虽然MTD方法基于严重或危及生命的毒性，而剂量优化则允许选择能够最佳平衡治疗益处和风险的剂量。这种新范式评估了更全面的信息，包括药代动力学、药效动力学、安全性、耐受性和疗效，并评估了剂量-反应和暴露-反应关系。
Mirat Shah博士接着指出，方案优化也旨在为患者实现最佳的风险-效益比。包含多个阶段（如新辅助治疗和辅助治疗）的治疗方案正变得越来越常见。然而，为了最大限度地提高长期疗效，并不总是清楚某一特定疗法的所有要素都是必要的或适当的。
患者偏好在剂量决策中也发挥着越来越重要的作用。低于危及生命的药物相关毒性仍然可能是患者无法耐受的。患者可能会因无法耐受的副作用而拒绝潜在有效的药物和方案。
“患者已经强调了在做出剂量决策时考虑慢性、低级别的症状性毒性的重要性，如腹泻”Mirat Shah博士说。“2级腹泻表现为每天比基线多4至6次排便，如果必须忍受数月，将对生活质量产生极其负面的影响。患者和倡导者还强调了在试图了解药物耐受性时，患者报告结局数据的价值。”
研讨会还就另一个重要的试验设计问题：交叉设计进行了讨论。
Mirat Shah博士解释说，许多患者更喜欢一种试验设计，即允许那些被随机分配到标准治疗组的患者在疾病进展时能够获得试验药物。然而，研究人员可能有不同的偏好，因为这种方法可能会使长期终点（如总生存期）的评估变得复杂。
“我们希望通过本次研讨会，患者和肿瘤学家能够在药物开发的早期就倡导剂量优化，并且临床研究者能够在支持药物审批的临床试验中评估剂量和方案优化的问题，”Mirat Shah博士说道。
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