2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥召开。作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，共同探讨当前国际最前沿的研究发现和临床试验成果。来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授在2024 ASCO发布了多项研究成果，本文介绍一项新型KRAS G12C抑制剂的研究内容（摘要号8630），并分享王洁教授对研究发现的点评。

 

 

 

针对KRAS的疗法研发已将KRAS从不可用药转变为可用药的靶点。然而，患有脑转移的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后较差。JMKX001899是一种新型强效口服小分子KRAS G12C抑制剂，不可逆地选择性地与KRAS G12C结合，将其维持在非活性状态。JMKX001899在颅内的抗肿瘤活性尚不清楚。

 

为了验证新型KRAS G12C抑制剂JMKX001899在伴有脑转移的KRAS G12C突变NSCLC中的活性，本研究采用小鼠模型研究其疗效。5-6周龄雌性Balb/c裸鼠颅内植入H358-Luc和H23-Luc细胞。使用基线生物发光成像（BLI）监测肿瘤负荷，并通过Living Image软件计算总通量值。植入后10天，开始每日一次口服vehicle（模型对照组）、sotorasib（剂量100mg/kg、30mg/kg）和JMKX001899（100mg/kg、30mg/kg），以10mg/kg作为起始剂量，持续21天。

 

研究过程

 

在30mg/kg和100mg/kg剂量水平下，平均未结合脑脊液（CSF）-血浆比值（Kp，uu）为0.18-0.50，这确定JMKX001899CSF暴露量足以介导实验脑转移模型中的肿瘤消退。

 

在携带H358-Luc和H23-Luc颅内异种移植物的小鼠中，相比另外两个方案，口服JMKX001899 100mg/kg每日一次治疗，21天可显著抑制脑肿瘤生长（BLI显示）。

 

H358-Luc异种移植物对JMKX001899治疗反应特别好。14天和0天BLI总通量比值：vehicle组vs.sotorasib 100mg/kg组vs.JMKX001899 100mg/kg组为0.85 vs.0.89 vs.0.01（P<0.05）。

 

此外，每日一次100mg/kg的JMKX001899显示出使生存率增加的迹象。

 

JMKX001899 100mg/kg每日一次方案的治疗耐受性良好，极少有发生明显毒性或使动物体重减轻的迹象。

 

研究结果

 

体内临床前模型表明，新型KRAS G12C抑制剂JMKX001899可渗透到中枢神经系统，并对KRAS G12C突变型NSCLC伴脑转移表现出很强的抑制作用，这证明了JMKX001899在脑转移中的治疗活性。这些数据支持JMKX001899在KRAS G12C突变型NSCLC伴脑转移患者中的进一步研发。

 

 

JMKX001899是一种新型KRAS G12C抑制剂，2024 ASCO发布了JMKX001899在临床前研究中对比现有KRAS G12C抑制剂用于KRAS G12C突变NSCLC脑转移患者的临床前研究数据。此外，我们现在正在开展评价JMKX001899治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤（Ia期）和非小细胞肺癌（Ib、Ⅱ期）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，这是一项大样本、多中心的临床研究。

 

2024 ASCO摘要8630展示了JMKX001899动物模型研究。在临床前研究中，我们将JMKX001899与其他几个KRAS G12C抑制剂（包括sotorasib、adagrasib）相比较，观察其治疗脑转移的效果。从动物模型研究结果来看，JMKX001899的入脑效果还是比较好的，与同类产品相比，JMKX001899具有较强的脑通透性。我们期待未来在临床研究中也能证明这一点。