PARP抑制剂的遍地开花开启了前列腺癌的精准诊疗时代，生物标志物的探索进一步推动精准诊疗的发展。2024年5月31日-6月4日，美国临床肿瘤年会（ASCO）在芝加哥隆重召开，本次会议上也公布了PARP抑制剂——他拉唑帕利精准诊疗相关的最新进展。本刊特邀前列腺癌领域知名专家，中山大学肿瘤防治中心的李永红教授接受专访，深度解读本次ASCO公布的4项他拉唑帕利相关研究进展（摘要号分别为5021、5020、5023和5063）。现整理研究内容和访谈精粹，以飨读者。

 

 

TALAPRO-2（NCT03395197）研究已证实他拉唑帕利联合恩扎卢胺较恩扎卢胺单药能显著改善转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者一线治疗的影像学无进展生存期（rPFS）。循环肿瘤DNA（ctDNA）负荷作为一种预后生物标志物，在多个瘤种的治疗应答和耐药中具有潜在的广泛效用。

 

 

研究回顾性分析了患者基线和第9周的ctDNA样本，使用FoundationOneLiquid CDx。将ctDNA分为ctDNA高负荷（ctDNA负荷可定量）与ctDNA低负荷（ctDNA负荷未知），数据截止日期为2022年8月16日。

 

 

在ITT人群中，678名患者进行了基线（BL）时的ctDNA负荷评估：TALA+ENZA组中，26%（89/337）的患者为ctDNA高负荷，74%（248/337）的患者为ctDNA低负荷。PBO+ENZA组中，29%（89/341）的患者为ctDNA高负荷，71%（243/341）的患者为ctDNA低负荷。两组ctDNA负荷高的患者预后均较差，中位rPFS分别为12.5个月和8.3个月。

 

表1.通过基线时ctDNA负荷高/低由BICR评估的rPFS数据

 

TALA+ENZA组（n=206）和PBO+ENZA组（n=207）在基线和第9周时ctDNA较低的患者，中位rPFS都相对较好。在两个治疗组中，与ctDNA保持较高水平的患者相比，ctDNA水平从高到低转变的患者能获得较好的预后。ctDNA水平从基线到第9周仍持续较低的患者，rPFS获益更佳。

 

图1.使用TALA+ENZA患者中，依据第9周时ctDNA负荷高/低由BICR评估的rPFS

 

图2.使用PBO+ENZA患者中，依据第9周时ctDNA负荷高/低由BICR评估的rPFS

 

 

基线时高ctDNA负荷预示着rPFS的不良预后，在第9周时ctDNA从高到低转变预示患者的rPFS改善。这些结果支持ctDNA负荷在使用恩扎卢胺联合/不联合他拉唑帕利的mCRPC患者中进行广泛的预后应用探索。

 

 

TALAPRO-2（TP-2，NCT03395197）显示，与接受PBO+ENZA（n=403）相比，接受TALA+ENZA的mCRPC患者（n=402）的rPFS得到显著改善。研究发现了一种基于NMF的新的HRD评分，并使用该评分探索HRD与TP-2疗效的潜在关联。TP-2研究中的HRR基因突变包含ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，CDK12，CHEK2，FANCA，MLH1，MRE11A，NBN，PALB2，RAD51C，在该研究中缩写为HRR12m。

 

 

既往发布的综合HRD评分包含杂合性缺失、大片段移位和端粒等位基因失衡，用作“初始”HRD参考评分。使用两个数据集生成TP-2的HRD评分：一个是FoundationOne Liquid CDx（F1LCDx）数据集，进行前瞻性采集/回顾性分析血浆样本（n=681），一个是通过肿瘤生物标志物组合检测的基线/存档肿瘤转录组数据集（另外10个与PARPi敏感性有关的基因；n=304）。

 

 

前列腺腺癌基因组图谱（TCGA-PRAD）数据集中的HRR12基因特征与更高的HRD评分相关。基于NMF的HRD评分应用于TP-2队列1的安全性人群中共285例。HRR12m的89例患者中，66例（74%）为HRD-高（≥0.46[median]），余下26%为HRD-低（<median）。Non-HRR12m的196例患者中，77例（39%）为HRD-高，余下61%为HRD-低，表明部分未测得HRR12m的患者也存在HRD。

 

图3.TP-2研究中HRR12突变状态与预测的HRD评分的相关性

 

各治疗组中，HRD-评分高较HRD-评分低的患者rPFS更短，但无统计学差异。接受TALA+ENZA治疗的患者，HRD-高评分（HR=0.49，P=0.004）和HRD-低评分（HR=0.48，P=0.006）的患者均显示出比PBO+ENZA更好的rPFS。

 

图4.TALAPRO-2全人群的预测HRD评分与rPFS的相关性探索

 

在Non-HRR12m的患者中，HRD-高评分患者的rPFS较HRD-低评分患者更短。且无论HRD评分的高低，TALA+ENZA组的rPFS较PBO+ENZA组更长。

 

图5.TALAPRO-2全人群的预测HRD评分与rPFS的相关性探索（无HRR12突变）

 

 

此HRD评分与HRR12m状态具有相关性，接受TALA+ENZA的患者，在HRD-高和HRD-低评分中均显示出更好的rPFS，在无HRR12突变的亚组中，TALA+ENZA组也存在优势。

 

 

TALAPRO-2（NCT03395197）显示，与接受PBO+ENZA的mCRPC全人群患者相比，接受TALA+ENZA的患者的rPFS显著改善。既往5项mCRPC的III期研究中，循环肿瘤细胞（CTC）在第13周时从≥5每7.5 ml血液降低至<5每7.5ml血液或者从≥1降至0（CTC0）是总生存预后的因素，且较PSA降低具有更高的识别力。研究检验CTC变化和CTC0是否可作为TALAPRO-2的rPFS预后标志物。

 

 

第1，9，17，25周连续性收集患者血液，并且进行安全性随访。CTC降低定义为从≥5每7.5 ml血液降低至<5每7.5ml血液（CTC变化）或者从≥1降至0（CTC0）。

 

 

基线时，意向治疗人群中653例患者可进行CTC计数评估：CTC计数≥5每7.5 mL血液有213/653（33%）例患者，CTC计数≥1有353/653（54%）例患者。

 

表2.基线时CTC计数水平

 

CTC变化率和CTC0在TALA+ENZA组（80%与72%）较PBO+ENZA组（66%与61%）更高。

 

表3.基线之后测得的CTC变化

 

第9周时，144例患者可评价CTC变化（TALA+ENZA组71例，PBO+ENZA组73例），CTC0有254例（TALA+ENZA组119例，PBO+ENZA组135例）。第17周时，132例患者可评价CTC变化（TALA+ENZA组64例，PBO+ENZA组68例），CTC0有227例（TALA+ENZA组114例，PBO+ENZA组113例）。两个治疗组在第9周和第17周的CTC计数减少证明了rPFS的改善。在第9周和第17周时CTC0也能说明两组rPFS获益的预后。

 

图6-9.两组第9周和第17周CTC变化及CTC0的rPFS KM曲线图

 

 

CTC变化率和CTC0在TALA+ENZA组较PBO+ENZA组更高，两个治疗组第9周和第17周的CTC计数减少证明了rPFS的改善，据研究者所知，这是第一次在PARP抑制剂III期研究中证实CTC与疗效的相关性。

 

 

PARP抑制剂联合NHT已成为一线mCRPC患者新的治疗选择。在III期随机对照试验中，一线mCRPC的全人群以及HRRm和BRCAm亚组中，PARPi+NHT联合治疗（TALA+ENZA与OLAP+AAP）均显示获益，由于缺乏头对头随机对照试验，因此这两种治疗之间的相对疗效仍然未知。本研究评价TALA+ENZA与OLAP+AAP作为一线疗法治疗HRR缺陷型mCRPC的相对疗效。

 

 

非锚定匹配调整间接比较分析在TALA+ENZA（TALAPRO-2队列2；HRR缺陷患者）和OLAP+AAP（PROpel）的HRRm和BRCAm患者之间进行。使用TALAPRO-2队列2的个体患者数据（数据截止：03/10/22[rPFS和OS]）和已发表的PROpel总结数据（数据截止：30/07/21[rPFS]；12/10/22[OS]）。

 

 

与OLAP+AAP相比，TALA+ENZA的rPFS和OS结果在数值上更优，突显了其在HRR缺陷型mCRPC患者中的治疗潜力，但结果没有统计学显著意义。

 

图10.HRRm和BRCAm患者的rPFS与OS的KM曲线图及森林图

 

 

前列腺癌是男性泌尿生殖系统发病率最高的肿瘤，几乎所有转移性前列腺癌患者都会进入mCRPC阶段，约有25%的患者携带有同源重组基因修复突变，此类患者生存时间短，预后不良。他拉唑帕利联合恩扎卢胺的TALAPRO-2研究在全人群和HRR突变队列人群的rPFS均有显著获益，在欧盟和FDA已获批适应症，也被写入国内外的各大指南中。

 

本次ASCO公布了TALAPRO-2研究的3项生物标志物的获益探索，以及1项与PROpel的间接获益比较，研究结果表明患者在基线时ctDNA负荷高提示rPFS预后不良，在第9周时ctDNA从高到低转化能显示rPFS预后的改善。采用一项新的HRD评分系统的研究结果表明不论HRD评分高低与否，TALA+ENZA治疗均能带来更长的rPFS，在无HRR12突变（ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，CDK12，CHEK2，FANCA，MLH1，MRE11A，NBN，PALB2，RAD51C）的亚组中，TALA+ENZA也存在相应优势。TALA+ENZA治疗过程中，CTC计数减少证明了联合治疗的rPFS改善。MAICs分析显示与OLAP+AAP相比，TALA+ENZA的rPFS和OS在数值上更优，突显了它在HRR缺陷型mCRPC患者中的治疗潜力。这些探索结果为临床获益提供了更多的数据支持。

 

近年来，生物标志物的探索在各瘤种治疗中持续热议。采用什么标准，如何检测，哪些人需要检测等问题一直困扰临床，也推动临床科研工作者不断积极探索。在前列腺癌的治疗中，恰当的时间开展基因检测，积累分子生物标志物探索的经验，以及关注ctDNA和CTC的动态变化等，均可以推动实现真正的精准治疗，让更多的临床患者获益。