Dr. Sabari：我是Joshua K. Sabari，纽约大学Langone健康中心Perlmutter癌症中心的胸部内科肿瘤学家。JDQ443是一种针对KRAS G12C的特异性靶向治疗药物。正如我们所知，已经有多种不同的KRAS G12C抑制剂获得FDA批准，包括adagrasib和sotorasib，它们被批准用于KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC经化疗或免疫治疗疾病进展后的二线治疗。JDQ443和这两种药物看起来很像。

 

KontRASt-01研究是一项非盲、多中心、剂量递增（DEs）和剂量扩展（DEx）的Ib/II期临床试验，2023 ASCO发布了安全性和有效性分析数据。在Des、DEx和食物影响（Food effect， FE）队列中， 按照200mg QD、400mg QD、200mg BID、300mg BID剂量方案进行JDQ443单药治疗。首先，JDQ443看起来耐受性较好——例如主要副作用没有肝炎，我们知道肝毒性确实阻碍了sotorasib的研究步伐，尤其是尝试将sotorasib与PD-1/PD-L1抑制剂进行联合前移到KRAS G12C突变NSCLC一线治疗时（CodeBreak100/101研究）。而在KontRASt-01试验中，JDQ443所致的3级ALT和AST升高的发生率均低于3%。

 

KontRASt-01试验不良反应：ALT/AST升高（摘要#9007）

 

在疗效方面，JDQ443的推荐II 期剂量为200 mg，每日两次，半衰期约为 7小时（因此可能每天服用3次，但临床实践中很难做到这一点），到目前为止的疗效数据非常好，在KontRASt-01试验200mg BID剂量组的14名患者中，经确认的客观缓解率（ORR）为57.1% ，令人印象深刻；在所有剂量组，JDQ443的ORR约为44.4%，这一数据与adagrasib和sotorasib研究中的ORR数据更一致。

 

KontRASt-01研究的总体缓解率（摘要#9007）

 

JDQ443还有很多悬而未决的问题：这种药物如何在中枢神经系统（CNS）发挥作用？目前有一个纳入未经治疗的活动性 CNS 转移患者的开放队列。此外，对于经KRAS G12C 抑制剂治疗疾病进展的患者，JDQ443能发挥怎样的作用？目前正在开展联合研究的试验，对我来说最有趣的联合方案是JDQ443与SHP2抑制剂TNO155的联合。我们真的很期待看到这些数据的出现，为KRAS G12C突变NSCLC患者添加第三种FDA批准的药物。

 

Dr. Sabari：CodeBreaK 200是sotorasib（AMG 510）的验证性 III 期试验，sotorasib是FDA首个批准的KRAS G12C抑制剂，用于既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗，这项审批是基于II 期CodeBreaK 100试验结果。

 

CodeBreaK 200是一项小型研究，将345名患者以1:1的比例随机分配至sotorasib组与标准护理多西他赛组。ORR结果呈阳性（28.1% vs 13.2%），虽然ORR数据很低；PFS 结果为阳性（5.6 vs 4.5个月），但仅有1.1 个月的获益；OS结果为阴性（10.6 vs 11.3个月）。重要的是，CodeBreaK 200试验方案修正后，OS不再是研究终点，而且这项研究的主要研究终点是无进展生存（PFS）。

 

我的同事Dr. Skoulidis在2023 ASCO发布了CodeBreaK 200生物标志物亚组分析数据。这项分析提出的问题是，KRAS G12C突变NSCLC患者存在其他共变异（如STK11、KEAP1和TP53）时，对sotorasib的应答是否不同？结果显示，这些变异在治疗组（sotorasib）和对照组（多西他赛）之间分布均衡，sotorasib相对于多西他赛的ORR和PFS获益在伴有STK11、KEAP1和TP53等变异的患者中没有显著差异。

 

CodeBreaK 200生物标志物分析：sotorasib的临床获益在各亚组一致（摘要9008）

 

如我们所料，存在第二个KRAS突变（如KRAS G12V或G12D）的患者对KRAS G12C抑制剂和多西他赛没有应答，这可能是一种原发耐药机制。总体而言，CodeBreaK 200生物标志物分析没有带来更多信息，sotorasib仍然是二线治疗中常用的药物，但令人欣慰的是，sotorasib对伴有STK11、KEAP1和TP53等变异患者的疗效没有显著差异。

 

CodeBreaK 200生物标志物分析：第二种KRAS突变对疗效的影响（摘要9008）

 

同样，sotorasib走向一线治疗还有很长的路要走。2023 ASCO展示了来自亚洲的一项非常小的针对KRAS G12C突变非鳞NSCLC患者的SCARLET研究（摘要#9006），将sotorasib与化疗联合用于一线治疗的ORR令人印象深刻——几乎接近 90%（88.9%）。我们必须了解该联合方案在该患者人群中的更多数据。能否在驱动基因阴性NSCLC一线治疗中免用PD-1 抑制剂？我认为现在下结论还为时过早。

 

Dr. Sabari：相对于EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变NSCLC高达80%的ORR和约19-20个月的中位PFS，KRAS G12C抑制剂的ORR在30%~40%左右，中位PFS范围5-6个月，因此，我们是否已达到KRAS G12C抑制剂的疗效天花板？答案可能与我们的视角有关。你的天花板有多高？我在上本科期间住在天花板高8英尺的单间公寓，今天ASCO会议室有20英尺高的天花板。我认为KRAS突变阳性NSCLC患者群体的治疗有很多机会。我们可能已经达到了单药KRAS G12C抑制剂的上限，需要开始研究一些联合治疗策略。我非常看好与泛KRAS(ON)抑制剂（如G12C(ON)抑制剂、泛RAS(ON)抑制剂）的联合。这是克服部分耐药机制的潜在策略。我认为KRAS G12C抑制剂的缓解率、持久性和PFS数据低的原因确实与这类疾病的复杂性和异质性有关。

 

Dr. Sabari：因为可以看到海量新数据等原因，我总是非常期待参加ASCO会议。今年有大量的研究结果发布，多项阳性试验结果有助于增加肺癌患者的获益。令我兴奋的第一项结果是ADAURA试验的总生存（OS）数据（摘要# LBA3）。ADAURA 试验将已手术切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者随机分配接受奥希替尼辅助治疗或安慰剂，既往报道显示奥希替尼 vs 安慰剂的无病生存（DFS）结果是阳性，HR在0.2和0.3之间，2023 ASCO报道显示，奥希替尼 vs 安慰剂的5年OS率分别为88% vs 78%，HR=0.49。这是我在临床实践中会使用的治疗方案，ASCO的数据将巩固其在全球范围内的应用。

 

在新辅助免疫+辅助免疫治疗方面，III期KEYNOTE-671（摘要# LBA100）评估了术前PD-1抑制剂帕博利珠单抗+化疗联合术后帕博利珠单抗治疗早期NSCLC患者，在无事件生存（EFS）、完全病理缓解率（pCR）和主要病理缓解（MPR）方面提供了具有统计学意义和临床意义的改善，与2023 AACR报道的III期AEGEAN试验结果非常相似（AEGEAN 试验中，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗可切除NSCLC达到改善pCR和EFS的主要终点）。因此，请留意新辅助免疫+辅助免疫领域以及这种治疗策略将如何启航。CheckMate-816采用新辅助纳武利尤单抗联合化疗，但没有辅助免疫治疗。

 

最后，靶向治疗有很多令人兴奋进展，除了我刚才讲的KRAS G12C，我将介绍靶向EGFR外显子20插入突变的两种药物。舒沃替尼（DZD9008）在WU-KONG6研究中用于经治EGFR外显子20插入突变NSCLC患者显示出非常令人兴奋的数据（摘要#9002）。我们已多次看到舒沃替尼发布数据，其疗效数据似乎非常强劲，具有良好的安全性，尤其是与一些老一代EGFR/HER2 外显子20抑制剂相比。BLU-451是一种具有CNS渗透性 EGFR-TKI，ASCO发布了其治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的I期数据（摘要#9064），期待其未来研究为临床需求未满足的脑转移患者的治疗扩大空间。