II期NEOpredict-Lung 研究（NCT04205552）纳入60 名可切除的 IB-IIIA 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，随机分配接受A组纳武利尤单抗（240 mg；n=30）或B组纳武利尤单抗（240 mg）加 relatlimab（80 mg；n=30）的组合，然后进行手术和标准辅助治疗。主要研究终点是新辅助免疫治疗开始后 43 天内接受根治性手术的患者数量。次要终点包括放射学和组织病理学缓解率（pCR）、12 个月无病生存（DFS）率、12 个月总生存（OS）率、安全性和R0 切除率。

 

研究设计

 

所有患者均在新辅助免疫治疗开始后 43 天内完成手术。A 组的中位年龄为 65(43-78) 岁，B 组为 67(44-81) 岁。两组患者的UICC分期（第8版）情况相似，IB和II期的患者占比更高。单药组50%和联合组45%的患者肿瘤位于中央。

 

患者特征

 

 

57 例患者获得 R0 切除，2 例术中发现胸膜癌，1 例 R1 切除。手术方式包括肺叶切除（单药组和联合组分别为23 例 vs 24 例）、双肺叶切除（2 例vs 1 例）、袖式肺叶切除（5 例vs 4 例）和肺叶切除+肺段切除（联合组 1 例）。手术方式包括电视胸腔镜 (60% vs 63.3%) 和开胸 (40% vs 36.6%)，中转开放手术的患者分别为3例和2例。

 

手术方式关键数据

 

中位手术时间分别为 149 (77-234) 和 165 (61-205)分钟。中位淋巴结清扫数目分别为 15(3-52) 枚和 10(3-50)枚。

 

两个治疗组间的反应率相似。纳武利尤单抗单药组的pCR为 13.3%，纳武利尤单抗-relatlimab 组的pCR为 16.7%。单药治疗的主要病理反应率（MPR）为 27%，联合治疗组为 30%。

 

pCR和MPR

 

在整个队列中，12 个月OS率为 96%，12 个月DFS率为 91%。两个治疗组之间的 OS 或 DFS 没有显著差异。两组均未有患者在 30 天内死亡。

 

30天死亡率、辅助治疗、12个月OS和DFS

 

单药组和联合组的围手术期并发症发生率为 33.3% vs 26.6%，术中并发症发生率均为 3%。最常见的围手术期并发症是纳武利尤单抗单药治疗组的房颤（10%）和 纳武利尤单抗-relatlimab 组的长期漏气（10%）。单药治疗组的一名患者出现肺栓塞。

 

纳武利尤单抗单药组的术后住院时间中位数为7 天，在统计学上与联合组具有可比性，但在数值上长于纳武利尤单抗-relatlimab 组（5.5 天）。

 

围手术期关键数据

 

使用纳武利尤单抗加 relatlimab 治疗后的NSCLC根治性手术与单独使用纳武利尤单抗后的手术一样安全。纳武利尤单抗加relatlimab的围手术期病程、并发症发生率以及死亡率与其他新辅助治疗方案相当，标准辅助治疗可以安全实施，相关生物标志物分析正在进行中。

 

 

Dr. Aigner: NEOpredict-Lung是一项在可切除的非小细胞肺癌患者中进行的 II 期研究。重点是该研究纳入常规临床治疗中通常不会接受新辅助治疗的患者群体——绝大多数患者的疾病分期为 II 期。我认为这项研究不能真正与使用新辅助化疗+免疫疗法的更大规模的 III 期CheckMate-816试验进行比较，因为CheckMate-816 的 III 期患者的比例要高得多。所以我认为在这方面进行真正的比较是不可行的。

 

NEOpredict-Lung试验发现在术前联合应用 PD-1 抑制和 LAG-3 抑制是可行和安全的，其结果与单独使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗进行新辅助免疫治疗的结果相当。我们正在最近开启的组 C评估使用更高剂量 relatlimab的方案，看看这种策略是否可行。本试验的方案尚未准备好转化为临床常规实践，但它为那些正在进行的研究提供了宝贵的参考。

 

Dr. Aigner：在 NEOpredict-Lung 试验中，没有一例患者没有接受过手术。该研究的主要终点实际上是 43 天内手术的安全终点。我认为这是由于在开始任何治疗之前，肿瘤委员会预先考虑了患者选择的方法。在NEOpredict-Lung 试验中，所有60名患者都在43天的时间内完成了手术，关键点是良好的前期患者选择。

 

总有一些患者在术前疾病进展，尤其是III 期患者， 导致没有接受手术。但不能手术的原因不应该是前期患者选择不当。在临床试验的前期决策过程中绝对必须包括经验丰富的胸外科医生。

 

Dr. Aigner：在NEOpredict-Lung 试验中，我们根据当前的临床诊疗指南选择患者进行辅助治疗。在常规治疗中，我们以患者术后的病理分期等因素为指导，选择进行辅助治疗的患者。将来，我们希望能找到一些其他的生物标志物，利用标志物鉴别可能会从辅助治疗中获益的患者。

 

Dr. Aigner：我认为关于术前新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的 III 期试验积累了越来越多的证据，表明该治疗策略肯定会成为 III 期NSCLC患者的常规治疗。获得更多数据后，我们将了解新辅助/辅助免疫治疗在 II 期NSCLC患者中的作用。2023 ASCO年会上，评估新辅助免疫联合化疗方案的KEYNOTE-671研究提交了期中分析数据，另一项重要新辅助试验CheckMate-816也更新了重要结果 ，基于药监审批情况（在某些情况下北美和欧洲有所不同），我们根据这些研究结果进行治疗决策。

 

参考文献：Aigner C， Du Pont B， Hartemink K， et al. Surgical outcomes of patients with resectable non-small-cell lung cancer receiving neoadjuvant immunotherapy with nivolumab plus relatlimab or nivolumab: Findings from the prospective， randomized， multicentric phase II study NEOpredict-Lung. ASCO 2023. June 2-6， 2023. Abstract 8500.