尽管我们在开发转移性结直肠癌（CRC）靶向治疗方面取得了巨大进展，但仍有一些携带突变的患者群体没有靶向疗法可用。“努力为这些患者群体和局部晚期结直肠癌患者开发药物”将是2023年6月3日在ASCO年会上举行的教育专场“结直肠癌的新兴疗法（Emerging Therapies for Colorectal Cancer）”的主题。
该专题会议的主持人为埃默里大学Winship癌症研究所的Olatunji B.Alese教授。Alese教授指出，本专题希望展示该结直肠癌领域已经取得的有前景的进展，无论是新兴的临床数据还是临床前研究。Alese教授将和其他演讲者重点介绍结直肠癌靶向治疗进展，包括非常常见和高度罕见的基因改变，以及研究人员在开发结直肠癌新疗法——抗体偶联药物方面所做出的努力。
专题会议主持人及讲者：Olatunji B.Alese教授
扩大分子靶点
针对转移性结直肠癌患者的几种重要的靶向治疗是干扰EGFR通路，特别是抗EGFR抗体西妥昔单抗或帕尼单抗用于KRAS/NRAS/BRAF野生型疾病患者的治疗，encorafenib加西妥昔单抗用于携带BRAF V600E突变的患者的治疗。
此外，HER2抑制剂曲妥珠单抗和图卡替尼最近成为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗选择。亚利桑那州梅奥诊所的Christina Wu教授将在她的演讲“结直肠癌的分子靶点：向EGFR、BRAF和dMMR之外前进（Molecular Targets in Colorectal Cancer:Moving Beyond EGFR，BRAF，and dMMR）”中回顾这些靶向疗法，并重点介绍正在进行的针对其他基因改变的临床试验。
讲者：Christina Wu教授
大约一半的转移性结直肠癌患者在KRAS基因存在突变，因此，在KRAS突变靶向治疗方面存着巨大的未被满足的需求。Wu教授将在报告中讨论2种专门针对KRAS中的G12C突变研究药物——sotorasib和adagrasib。尽管sotorasib单药治疗在Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK 100试验中效果较小，但Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验发现，adagrasib单药治疗和与西妥昔单抗联合治疗均具有良好的缓解率[1，2，3]。
Wu教授指出，我们过去是常常选择没有KRAS突变的患者进行治疗，而现在我们正在寻找携带这些突变的患者进行研究和治疗。
此外，Wu教授的报告还将涉及针对罕见基因改变的药物的临床研究，特别是BRAF中的非V600E突变以及PIK3CA、NTRK和RET中的突变。
Wu教授指出，转移性结直肠癌靶向治疗将变得越来越具体。在报告中，Wu教授将介绍分子检测对于靶向治疗的指导作用，以及在液体活检样本中对循环肿瘤DNA进行测序的优势，液体活检与检测肿瘤组织相比，可以更快地获得结果。
了解PARP抑制的作用
许多结直肠癌患者没有微卫星不稳定性高肿瘤，也不能从免疫治疗中受益。对于这些患者，参与DNA修复的PARP抑制剂的新组合可能代表一类有前途的药物。来自PARP抑制剂的新临床研究的数据和未来研究的经验教训将是Alese教授演讲的重点，其讲题是“针对微卫星稳定结直肠癌的DNA修复异常：有效的策略？（Targeting DNA Repair Abnormalities in Microsatellite Stable Colorectal Cancer:An Effective Strategy？）”。
Alese教授将讨论最近公布的TAPUR研究（NCT02693535）的结果，该研究为一项多篮子Ⅱ期研究和ASCO的首次临床试验，涉及具有ATM突变并接受PARP抑制剂奥拉帕尼利治疗的晚期结直肠癌患者队列。该研究发现，奥拉帕利作为单一疗法在该队列中的活性水平令人鼓舞，并且重要的是，该研究还提出了一种可能性——BRCA突变以外的改变（例如ATM）可能是预测治疗反应的有用生物标志物[4]。
此外，Alese教授将介绍他领导的Ⅱ期NIPAVect试验（NCT03983993）的数据，以及其他临床前和临床研究的数据。这些数据表明，联合EGFR和PARP抑制可能会增加PARP抑制剂的有效性。他还会提到将PARP抑制与免疫疗法相结合的概念，包括该疗法的早期研究未能显示治疗反应以及如何克服这些挑战。
Alese教授指出，我们如何设计微卫星稳定结直肠癌的临床试验必能使我们在“我们如何考虑使用PARP抑制剂，哪些组合是合理的，以及我们如何利用预测生物标志物方面”做出改变。
基于抗体偶联药物的研究
尽管抗体偶联药物（ADC）是许多类型血液肿瘤和实体瘤的治疗选择，但迄今为止它们尚未广泛用于结直肠癌。目前，该疾病唯一有效的ADC是trastuzumab deruxtecan，并且该药物仅适用于HER2扩增的转移性结直肠癌患者。
在主题演讲“结直肠癌中的抗体药物偶联物：我们需要做得更好（Antibody Drug Conjugates in Colorectal Cancer:We Need to Do Better）”中，宾夕法尼亚大学的Jennifer Rachel Eads教授将讨论ADC的概念——ADC将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，更精确地将化疗药物输送到肿瘤部位——以及结直肠癌的ADC开发现状。
讲者：Jennifer Rachel Eads教授
Ⅱ期DESTINY-CRC01试验提供了支持使用trastuzumab deruxtecan的有效性和安全性数据，该药物是抗HER2抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶抑制剂deruxtecan共价结合[5]。Eads教授将分享该试验的结果，并总结其他ADC候选药物不成功的原因，以及重点介绍目前正在研究的ADC。虽然其中许多也靶向HER2，但一些研究正在检查对结直肠癌更具特异性的分子，如癌胚抗原。
Eads教授指出，如果我们能够确定一个更广泛可见的结直肠癌靶点，以及与之相关的细胞毒性药物，这将允许我们在更大比例的患者中使用这种药物。本专题会议上将讨论这么多不同类型的在研药物，非常令人兴奋。我们已经从所有这些药物类别中得到了哪些药物有效的信息，我们仅需要对这些有效药物进一步探索。
参考文献
1.Skoulidis F，Li BT，Dy GK，et al.Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation.N Engl J Med.2021;384(25):2371-2381.Epub 2021 Jun 4.
2.Fakih MG，Kopetz S，Kuboki Y，et al.Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation(CodeBreaK100):a prespecified analysis of a single-arm，phase 2 trial.Lancet Oncol.2022;23(1):115-124.Epub 2021 Dec 15.
3.Weiss J，Yaeger RD，Johnson ML，et al.LBA6 KRYSTAL-1:adagrasib(MRTX849)as monotherapy or combined with cetuximab(Cetux)in patients(Pts)with colorectal cancer(CRC)harboring a KRASG12C mutation.Ann Oncol.2021;32:5s(suppl;abstr S1294).
4.Behl D，Rothe M，Mangat PK，et al.Olaparib(O)in patients(pts)with colorectal cancer(CRC)with ATM mutation(mut):Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry(TAPUR)study.J Clin Oncol.2023;41(4):122.
5.Siena S，Di Bartolomeo M，Raghav K，et al.DESTINY-CRC01 Investigators.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer(DESTINY-CRC01):a multicentre，open-label，phase 2 trial.Lancet Oncol.2021;22(6):779-789.Epub 2021 May 4.