意大利都灵Turin San Luigi大学医院的Giorgio Scagliotti博士在ECC 2013的肺癌论坛上汇报了一项研究（摘要E17-1821），Tivanitinib联合Erlotinib治疗局部进展或转移性非鳞非小细胞肺癌并未达到主要观察终点，即总生存期的延长，但无进展生存期和总反应率还是令人鼓舞的。
MARQUEE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，目的是评估在Erlotinib基础上加入c-MET抑制剂Tivantinib（ARQ197）与Erlotinib加安慰剂相比能否使经治的局部进展或转移、非鳞非小细胞肺癌患者获益。研究开始于2011年1月，入组了1048例局部进展或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。这些患者既往曾接受过一线或二线全身化疗，包括一种含铂的两药联合方案。排除标准为既往接受过Erlotinib或任何一种EGFR抑制剂的治疗。
患者的中位年龄为62岁（范围24～89岁）；其中66%和34%的患者分别曾经接受过一种或两种方案的治疗，32%的患者ECOG体力状态评分为0，68%的患者评分为1。EGFR突变在10.4%患者中得到确认，而27.1%的患者携带KRAS突变。患者按照既往接受治疗方案的数目、性别、吸烟史及EGFR和KRAS突变状态进行分层，并按照1:1随机分配到两组。一组为口服Tivantinib 360 mg、每日2次、外加Erlotinib 150 mg每日1次（526例）；另一组为口服相同剂量的Erlotinib加安慰剂，两组均治疗至疾病进展。
主要研究终点为总生存期。预计的中期分析结果并未显示加上Tivantinib能够使患者显著获益。独立的数据审查委员会建议终止该临床试验，理由是数据已到达了判定无效的界限。截止至2012年12月，Tivantinib联合Erlotinib治疗组的中位总生存期为8.5个月，而安慰剂加Erlotinib组则为7.8个月（风险比0.98，P=0.81）。
然而，Tivantinib联合Erlotinib治疗显示出有能够延长无进展生存期、改善总反应率的趋势；联合Tivantinib治疗组的中位无进展生存期具有显著优势，为3.6个月，而安慰剂/Erlotinib对照组则仅1.9个月（风险比0.74，P<0.0001）。联合治疗组总反应率得到提高，10.3%的患者显示对治疗有反应，而对照组仅为6.5%（P<0.05）。
Tivantinib与Erlotinib的联合疗法耐受性好，其不良反应情况与安慰剂与Erlotinib组相似。常见的不良反应包括皮疹、腹泻和虚弱/乏力。3/4度中性粒细胞下降在Tivantinib联合Erlotinib治疗组的发生率显著高于对照组，分别为10.0%和1.0%。
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点评：Rafal Dziadziuszko
波兰格但斯克医科大学肿瘤和放疗部
“Undoubtedly，the MARQUEE adds important data to the question of optimal use of MET inhibitors in the future. Based on unfilled promise of this trial， we can no longer ignore the biological measures to identify patients most likely to benefit from MET inhibitor therapy. ”
“Tivantinib联合ErlotinibⅡ期临床研究的结果十分鼓舞人心，加上几个临床前期模型研究强烈提示这种疗法很可能使患者在临床上获益，肿瘤学家们非常期待这项Ⅲ期研究的结果。”
“该研究在短短的19个月内研究入组了1048例患者，但却没有达到其主要目标。风险比为0.98，缺乏统计学意义。Tivantinib与Erlotinib联合治疗组3到4度中性粒细胞减少的发生率比安慰剂加Erlotinib组显著升高，其余不良反应的发生率两组间相似。Scagliotti教授汇报了根据肿瘤组织MET蛋白表达水平分成亚组的患者中得到的有效性数据，该研究中，约40%的入组患者进行了肿瘤组织MET蛋白表达的有效测量。根据对这些亚组进行分析，MET-EGFR联合抑制疗法治疗时，肿瘤组织中50%以上肿瘤细胞MET表达至少2+（免疫印迹法）的患者能够延长无进展生存期及总生存期。”
“抑制肝细胞生长因子受体MET是一项很有前景的治疗方案，其有效性已在多个瘤种中被证实，特别是肺癌和胃癌。许多研究MET抑制剂的Ⅰ~Ⅲ期临床实验正在肺癌、胃癌以及其他瘤种中铺开。MARQUEE研究无疑为未来优化MET抑制剂的应用增加了重要的数据。鉴于该研究未能达到其主要目标，我们再也不能忽略利用生物学手段确定最能在MET抑制剂治疗中获益的目标人群的重要性。尽管目前尚不确定什么样的生物学标记能最恰当地筛选出MET-EGFR联合抑制治疗的目标人群，但早期对Tivantinib及其他MET抑制剂的研究清楚地表明MET蛋白表达水平、MET基因拷贝数以及KRAS突变可能有助于筛选目标人群。
（责任编辑：谷欣）