编者按：生物标记物对制定乳腺癌治疗决策具有重要作用。PIK3CA/AKT1/PTEN变异是HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）常见的基因变异之一，目前已有多种靶向治疗药物以此为靶点正在开发中或已开发上市。然而，当前在美国对于HR+/HER2-转移性乳腺癌的NGS检测率、基因变异发生率以及其他生物标志物（如ESR1、BRCA1、BRCA2）共变异发生率的了解尚不充分。因此，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的一项研究评估了美国HR+/HER2-转移性乳腺癌PIK3CA、AKT2和/或PTEN基因肿瘤变异的生物标志物检测模式、变异率、患者特征和总体生存情况（Abs#1041）。
此项回顾性、观察性研究从覆盖全国的Flatiron Health电子健康记录衍生数据库（FH DB）和Flatiron Health-Foundation Medicine临床基因组数据库（FH-FMI CGDB）收集纵向的、患者级别的、电子健康记录衍生的匿名数据。此两个全国性数据库覆盖280家美国癌症诊疗机构（约800个站点，主要为社区肿瘤中心）所提取的数据。来自Flatiron Health Network的临床数据与FH-FMI CGDB中经FMI全基因组分析（CGP）检测得出的基因组数据通过确定性匹配相关联。利用FMI的NGS（FoundationOne®CDx或FoundationOne®Liquid CDx）对超过300个肿瘤相关基因进行CGP检测的结果识别基因变异。
该研究纳入2017年1月1日至2023年6月30日（随访至2023年12月31日）确诊的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，剔除其中接受过抗HER2治疗或入组其他临床研究的患者。本研究使用已知的或经FMI评估后可能具有致病性的变异来确定患者变异状态并估计发生率（符合要求的变异可能与CAPItello-291研究不完全重叠）。其中，仅使用液体活检结果进行共变异分析。一线治疗的总体生存（OS）分析基于一线治疗开始或之前接受肿瘤检测的患者数据，以避免生存偏差。本研究中的OS定义为从治疗开始到死亡的时间，并使用Kaplan-Meier曲线评估。对于未观察到死亡的患者，在最后确认的活动日期进行截尾处理。
图1.数据源
FH DB中的NGS检测结果
在FH DB中，共有9669名符合纳入标准的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，其中约80%来自社区肿瘤中心，3841名（40%）在确诊转移性乳腺癌后进行了肿瘤NGS检测。根据时间线评估，2019年有226/1627例(14%)患者在确诊mBC后6个月内进行了肿瘤NGS检测，到2023年这一比例达到了34%(231/674例)。
FH-FMI CGDB分析结果
3274例患者[中位年龄62岁，中位随访时间25个月(IQR：13-40)]符合纳入标准，并在确诊时有FMI CGP检测结果（表1）。
2843(87%)例患者在一线治疗开始后有首次检测报告，从确诊mBC到首次检测的中位时间为157天（IQR：39-591）。
表1.患者基线
观察到298(9%)例患者在随访期间检测＞1次，液体活检后使用组织样本再检测概率为27%（表2，图2）。
表2.检测与阳性状况
图2.根据样本类型采用FMI CGP检测的检测率
根据组织检测和液体活检结果，1385(42%)例肿瘤患者存在PIK3CA变异，165(5%)例有AKT1变异，365(11%)例有PTEN变异；1750(53%)例有≥1个PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异（表2，图3）。
图3.不同样本类型中PI3CA、AKT1和/或PTEN变异率
仅根据液体活检结果，426例携带≥1个PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异的患者中，156(37%)例同时伴有ESR1变异，27(6%)例伴有BRCA1和/或BRCA2变异(BRCA1/2m)（图4）。
图4.基于液体活检的共变异检测
伴有≥1个PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异的患者比不伴此类基因变异患者的自一线治疗开始的总体生存期（OS）短，mOS为31个月（95%CI：22-40）对比44个月（95%CI：29-未达到；图5）
图5.自一线治疗开始的OS
研究结论与讨论
在美国，从2017年至2023年间，确诊为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者达到NGS检测率随时间推移而大幅增加。在使用FM1 CGP检测的3274例患者中，大约53%存在PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异。鉴于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中PIK3CA、AKT1、PTEN较高的变异率，应确保肿瘤生物标志物检测的可及性，并将NGS检测纳入患者的常规管理中，以期为最佳治疗策略提供指导。
此项研究提供了美国近年HR+/HER2-mBC患者关于变异流行率、共变异率和重新检测率的详细信息。在HR+/HER2-mBC患者中，若PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异患者出现其他共突变时，需要进一步探索以确定最佳的治疗决策。在液体活检和/或肿瘤组织中检测到PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异的患者，与未检测到这些变异的患者相比，从一线治疗开始的OS数值上较短，预后较差。
近年来，对于符合纳入要求的确诊患者随访有限，可能会导致肿瘤检测和重新检测的比率低估（FH DB和FH-FM1 CGDB）。再者，未进行检测或通过其他方式检测的患者未纳入本研究，检测失败或等待检测结果的患者也未被纳入（FH-FM1 CGDB）。该研究临床结果分析的样本量有限，并且未对患者特征或治疗的差异进行调整（FH-FM1 CGDB）。该研究的结果仅限于接受FM1 CGP检测的mBC患者（FH-FM1 CGDB）。最后，该研究OS曲线将所有三种变异合并在一起，但若分别考虑这三种变异时，OS结果可能存在差异，需要在未来研究中进行评估。
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批号CN-142882
有效期：2025-9-3
文献来源：Leah Park et al.，Testing patterns and prevalence of PIK3CA，AKT1，and PTEN alterations among patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC)in the US..JCO 42，1041-1041(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.1041