编者按：在ASCO 2024大会上，关于T-DXd在HER2阳性乳腺癌（HER2+mBC）治疗中的最新进展引起了广泛关注。DESTINY-Breast03研究的长期随访结果显示，T-DXd相较于传统治疗药物T-DM1，显著延长了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），其OS达到52.6个月，明显优于T-DM1组的42.7个月。此外，T-DXd在DB-01、02和03研究达到CR的患者中均展现出更为有利的PFS和OS结局，同时安全性可控，未观察到累积毒性。这一系列数据不仅证实了T-DXd在HER2+mBC治疗中的显著疗效，也为其在广泛患者群体中的应用提供了有力支持。T-DXd作为HER2+mBC治疗的新选择，正逐步改写乳腺癌患者的治疗格局。
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DESTINY-Breast03研究OS结果公布，为T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌提供更为详实的生存数据
DESTINY-Breast03（NCT03529110）是一项随机、多中心、开放标签的3期研究，将524例患者按1:1的比例随机分配至T-DXd 5.4 mg/kg组或T-DM1 3.6 mg/kg组（T-DXd组，n=261；T-DM1组，n=263），每3周给药一次，旨在评估T-DXd对比T-DM1在既往接受过1种抗HER2方案治疗的HER2+转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效和安全性。在既往数据截止日期（DCO；2022年7月25日），两组的中位总生存期（OS）均未达到。2024年ASCO大会上，美国Sarah Cannon研究所的Erika Hamilton教授报告了中位随访41个月的最新生存结果、疗效和安全性。
截至2023年11月20日，T-DXd组的中位随访时间为43.0个月（范围：0.0-62.9），T-DM1组的中位随访时间为35.4个月（范围：0.0-60.9）。T-DXd组的中位OS为52.6个月（95%CI：48.7-无法评估[NE]），T-DM1组的中位OS为42.7个月（95%CI：35.4-NE）（风险比<hr/>为0.73，95%CI：0.56～0.94），两组分别有110例（42.1%）和126例（47.9%）发生OS事件。36个月时的OS率分别为67.6%（95%CI：61.3-73.0；T-DXd组）和55.7%（95%CI：49.2-61.7；T-DM1组）。
T-DXd组的中位PFS为29.0个月，T-DM1组为7.2个月；24个月时的PFS率分别为55.8%（95%CI：49.1-62.0；T-DXd组）和20.6%（15.4-26.4；T-DM1组）。T-DXd组的中位PFS2为45.2个月，T-DM1组为23.1个月。
T-DXd组的中位治疗持续时间为18.2个月（范围：0.7-56.6），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-55.2）；治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率与先前DCO时一致。经判定药物相关间质性肺病/肺炎在T-DXd组患者中发生率为16.7%（自既往DCO以来有4例新事件[均为2级]），T-DM1组为3.4%（1例新事件[1级]）；两组均无4级或5级事件。
在DB-03研究的长期分析中，T-DXd相较于T-DM1的优势得到进一步证实，OS、PFS和PFS2的临床意义改善与先前DCO时一致。T-DXd的安全性特征仍可控，长期随访期间未观察到累积毒性。
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DESTINY-Breast-01、-02和-03研究中HER2+mBC患者确认的最佳反应汇总分析
DESTINY-Breast（DB）-01、-02和-03评估了T-DXd在既往接受过≥1线治疗的HER2+mBC患者中的疗效。这些研究通过独立中心评估（ICR；DB-02和-03为盲法）确认的客观缓解率（ORR）分别为62%、70%和79%，完全缓解率（CR）分别为7%、14%和21%。2024年ASCO大会上，Vall d’Hebron大学肿瘤研究所Cristina Saura教授报告了DB-01、-02或-03中患者确认的最佳缓解情况的汇总分析。终点包括基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1的（盲法）ICR（<B>ICR）确认的最佳缓解、缓解持续时间（DoR）、（B）ICR评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
达到CR、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）/疾病进展（PD）的患者，接受T-DXd治疗的中位（范围）持续时间分别为27.4（4.5-45.1）个月、14.0（2.1-39.3）个月或6.2（0.7-40.1）个月。在DB-01、-02或-03研究分配至T-DXd组的834例可评估的患者中，125例（15.0%）达到CR，477例（57.2%）达到PR，232例（27.8%）为SD/PD。达到CR的患者在转移环境中既往接受过中位数为2（范围，1-11）种治疗方案，而达到PR或SD/PD的患者既往接受过中位数为3种治疗方案。
对于CR、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）/进展性疾病（PD）的患者，T-DXd治疗的中位持续时间分别为27.4（4.5-45.1）个月、14.0（2.1-39.3）个月或6.2（0.7-40.1）个月。
与达到PR或SD/PD的患者相比，达到CR的患者具有更有利的PFS和OS结局。与达到PR（12.4%）或SD/PD（15.5%）的患者相比，达到CR的患者中发生与药物相关、严重的治疗期不良事件（TEAE）的比例在数值上更低（8.0%）。与达到PR或SD/PD的患者相比，达到CR的患者中与T-DXd停药相关的药物相关TEAE的发生率在数值上更低（14.4%vs 17.8%或16.8%），经裁定与药物相关的间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率在数值上更低（8.8%[0例死亡]vs 15.1%[2例死亡]或11.6%[5例死亡]），且首次发生ILD的中位时间更长（461天vs 211天或125天）。
研究结论：接受T-DXd治疗的患者获得了持久的缓解，从而延长了PFS和OS，尤其是达到CR的患者。尽管应答者的治疗持续时间更长，但安全性总体上仍可控，并未导致TEAE的发生率随时间升高。这些结果进一步支持了在广泛的HER2+mBC患者群体中使用T-DXd。
参考文献：
1、ASCO 2024.Abstract#1025.
2、ASCO 2024.Abstract#1023.