编者按：在2024年ASCO年会上，HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）多项研究成功公布，其中氟维司群的角色显得尤为关键。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队开展的BRIGHT-2研究，证实了Bireociclib联合氟维司群在延长患者无进展生存期上的显著效果，特别是对于既往内分泌治疗失败的患者群体，这一组合展现出了卓越的疗效和可控的安全性。HOPE研究则显示，氟维司群与奥拉帕利、哌柏西利联合应用在BRCA1/2突变的ABC患者中初步显示了抗肿瘤活性，尽管会有血液学毒性的挑战，但为这类患者提供了新的治疗希望。这些研究成果不仅突显了氟维司群在晚期乳腺癌治疗中的多样性和有效性，也为HR+/HER2-乳腺癌患者在更复杂治疗场景中应用内分泌治疗奠定了更广泛的基础。

 

 

Bireociclib是一种新型的选择性CDK4/6抑制剂，无论是作为单一疗法还是与内分泌治疗（ET）联合使用，都显示出有前景的临床活性和可管理的耐受性。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队开展的Ⅲ期BRIGHT-2研究（NCT05077449）旨在评估Bireociclib联合氟维司群在治疗先前ET期间或之后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）中的疗效和安全性。

 

 

BRIGHT-2研究是一项多中心、随机、双盲、3期试验，针对先前ET期间或之后进展的HR+/HER2-ABC患者。符合条件的患者按2:1的比例随机分配，接受Bireociclib（360 mg，口服，每日两次）或安慰剂联合氟维司群（500 mg，肌内注射，第1周期的第1天、第15天，然后每个28天周期的第1天）。主要终点是基于研究者根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。当发生70%的PFS事件时进行中期分析。

 

 

 

共有305名中国女性患者被随机分配接受Bireociclib联合氟维司群（BF组，n=204）或安慰剂联合氟维司群（F组，n=101）。208名（68.2%）患者有内脏转移，78名（25.6%）患者对ET有原发性耐药，73名（23.9%）患者在转移环境下接受过化疗。

 

 

截至2023年3月28日，中位随访时间为8.7个月，与F组的7.29个月（95%CI：5.45～11.04）相比，BF组显著延长了研究者评估的PFS，达到12.94个月（95%CI：11.07～NR）（HR 0.561；95%CI：0.393～0.799；P=0.0012）。由盲法独立中心审查（BICR）评估的中位PFS在BF组未达到（95%CI：NR-NR），在F组为7.46个月（95%CI：5.49～NR）（HR 0.461；95%CI：0.312～0.683；P＜0.0001），与研究者的评估一致。

 

 

亚组分析显示，在BF组中，所有亚组的PFS均有所改善，且HR＜1。对ET有原发性耐药、肝转移和仅有骨转移的患者，HR分别为0.254（95%CI：0.128～0.503）、0.381（95%CI：0.226～0.644）和0.234（95%CI：0.070～0.787）。

 

 

在BF组中，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）是腹泻[92.6%（所有等级）；5.4%（≥3级）]、中性粒细胞减少症[87.3%；31.4%]、白细胞减少症[83.3%；18.6%]和贫血[66.7%；10.8%]。大多数不良事件为1级或2级，可以通过剂量调整或对症治疗来缓解或治愈。3名（1.5%）接受BF治疗的患者因TEAE而停止治疗。截至2023年3月28日，BF组中有120名（58.8%）患者正在接受治疗，试验仍在进行中。

 

 

 

Bireociclib联合氟维司群在治疗预处理过的HR+/HER2-ABC中显示出优越的疗效，尤其是对ET有原发性耐药、肝转移或仅有骨转移的患者。Bireociclib联合氟维司群的毒性耐受性良好且可管理，没有新的安全性信号。

 

 

相较于化疗，PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）在BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）相关转移性乳腺癌（MBC）患者中，可获得更优的PFS、应答率和患者报告结局。氟维司群（fulvestrant）和哌柏西利（palbociclib）可改善HR+MBC患者的预后。HOPE（NCT03685331）是一项Ⅰ期试验，旨在评估奥拉帕利（O）、氟维司群（F）和哌柏西利（P）联合用药在BRCA1/2相关HR+/HER2-MBC患者中的疗效。

 

 

采用3+3剂量递增设计评估O、F和P联合用药的安全性和初步疗效。入选患者需满足以下条件：HR+MBC、BRCA1/2胚系或体细胞突变、可测量/可评估病灶、既往接受过/未接受过内分泌治疗，以及0-2线MBC化疗。既往接受过PARPi和CDK4/6i治疗的患者允许入组，但不得进行联合治疗。在28天安全性导入期（第0周期）仅给予O+F治疗后，加入哌柏西利。氟维司群的给药剂量为每28天周期的第1天肌肉注射500mg。剂量水平0（DL0，起始剂量）为F，O 300mg口服，每日两次，持续给药，P 75mg口服，每日一次，第1-21天给药；DL-1为F，O 250mg口服，每日两次，P 75mg口服，每日一次，第1-21天给药。主要终点为最大耐受剂量（MTD，基于CTCAE v5.0的不良事件（AEs）。剂量限制性毒性（DLT）期包括第0和第1周期。30%的DLT发生率是可接受的；需有6例患者接受治疗并达到某一剂量，方可宣布该剂量为MTD。采用RECIST v1.1标准评估疗效。

 

 

8例接受治疗的患者（sBRCA1:1；gBRCA2:6；sBRCA2:1）的中位（M）年龄为47岁；中位（M）既往内分泌治疗线数为0（0-2），中位（M）既往MBC化疗线数为0（0-1）。3例患者在研究前已将O、F和CDK4/6i作为其标准治疗的一部分。在DL0剂量水平下，2/2例患者因持续性3级（G3）中性粒细胞减少而发生DLT。在DL-1剂量水平下治疗的6例患者中，无患者发生DLT，但有3例患者因DLT期间发生细胞减少（G3中性粒细胞减少、G3白细胞减少、G3血小板减少）而错过研究治疗给药。DLT期后，1例患者将O的剂量减至每日200mg口服，1例患者因细胞减少（G3中性粒细胞减少、G3血小板减少）而根据医生判断停用P。与研究治疗相关的、发生在1例患者中的3级AEs包括：中性粒细胞计数降低（G3/2，n=5/2）；白细胞计数降低（G3/2/1，n=3/2/2）；血小板计数降低（G3/2/1，n=2/0/1）。50%以上患者发生的相关AEs包括贫血（n=7）、疲劳（n=6）和恶心（n=5）。最佳疗效为1例完全缓解（CR）/1例部分缓解（PR）/5例疾病稳定（SD）/1例疾病进展（PD）。

 

 

已达到O、F和P（DL-1）的MTD，并显示出抗肿瘤活性。尽管在MTD下未观察到符合方案规定的DLT标准的AEs，但该剂量下的血液学毒性使药物给药复杂化，并需要在DLT期间及之后进行密切监测。联合使用PARP选择性抑制剂、低剂量治疗或序贯治疗而非联合治疗可提高可行性。

 

▌参考文献：

1、Jiayu Wang，et al.Bireociclib plus fulvestrant for advanced HR+/HER2-breast cancer progressing after endocrine therapy:Interim analysis of a phase 3 trial(BRIGHT-2).2024 ASCO abstract 1058.

2、Payal Deepak Shah，et al.HOPE:Harnessing olaparib，palbociclib，and endocrine therapy for BRCA1/2-associated HR+，HER2-metastatic breast cancer.2024 ASCO abstract 10616.