免疫治疗是肿瘤治疗领域的一场革新,作为突变负荷不高的中弱免疫原性肿瘤,乳腺癌的免疫治疗起步较晚,但近年来的探索却如火如荼,免疫检查点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌治疗的新选择。本文中,中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授对本届ESMO大会上三项乳腺癌免疫治疗的相关研究进行了分享与点评(KEYNOTE-355、KEYNOTE-522、NeoTRIPaPDL1),以飨读者。
VP7-2021--KEYNOTE-522:安慰剂对照研究,评价pembrolizumab+化疗新辅助治疗序贯pembrolizumab辅助治疗早期TNBC的疗效的Ⅲ期临床研究
背景:
KEYNOTE-522(NCT03036488)是一项在早期TNBC中pembrolizumab+化疗对比安慰剂联合化疗作为新辅助治疗及pembrolizumab对比安慰剂作为辅助治疗的Ⅲ期研究。先前分析显示,pembrolizumab+化疗组可显著提高TNBC的pCR率,并且获得EFS改善的趋势,此次报道的是预先设定的中期分析结果。
方法:
研究入组了未经治疗、无转移,经中心评估确诊的TNBC患者(AJCC分期:T1c N1-2或T2-4 N0-2),按2:1比例进行随机分组。pembrolizumab(200mg/Q3W)或安慰剂均联合紫杉醇+卡铂(4周期)+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺(4周期),术后患者接受辅助pembrolizumab或安慰剂治疗9周期或至复发或不可耐受的毒性。根据淋巴结状态(+ vs -)、肿瘤大小(T1/T2 vs T3/T4)和卡铂方案(Q3W vs QW)进行分层。主要研究终点是pCR (ypT0/Tis ypN0)和EFS。
结果:
共入组1174例患者,其中pembrolizumab+化疗组784例,安慰剂+化疗组390例,截至2021年3月23日,中位随访37.8个月,pembrolizumab+化疗组观察到123例(15.7%),安慰剂组观察到93例(23.8%)EFS事件,两组36个月的EFS均未达到(84.5% vs 76.8%)。最常见的EFS事件为远处转移,pembrolizumab+化疗组为60例(7.7%),安慰剂组为51例(13.1%)。
pembrolizumab+化疗组获得OS改善的趋势(HR=0.72,95% CI: 0.51~1.02),随访仍在进行中。3级及以上的AEs,pembrolizumab+化疗组发生率为77.1%,安慰剂+化疗组为73.3%,两组死亡发生率分别为0.5%和0.3%,任何级别免疫治疗介导的AEs为43.6%和21.9%。
结论:
与安慰剂组相比,pembrolizumab+化疗新辅助治疗序贯pembrolizumab辅助治疗早期TNBC治疗可获得统计学和临床意义的EFS改善。
专家点评
KEYNOTE-522研究首次尝试将免疫治疗前移至免疫状态更好的新辅助阶段。该研究入组了1174例早期高危TNBC患者,2:1随机分配至pembrolizumab或安慰剂联合的新辅助化疗组,术后患者继续接受pembrolizumab或安慰剂辅助治疗9周期。试验采用双终点设计,主要终点之一pCR已经取得阳性结果,免疫联合组pCR可达64.8%,也是迄今TNBC新辅助治疗获得的最高pCR。本次会议报道了另一生存终点结果,与化疗相比,免疫联合组3年EFS提高7.7%,无远处转移生存提高7.5%。大部分免疫相关不良反应发生在新辅助阶段,总体安全可控。这一研究结果促使pembrolizumab在今年7月26日获FDA批准用于TNBC新辅助治疗,并写入NCCN指南。
pembrolizumab对non-pCR患者的生存改善显著,EFS获益可达10.9%。所以pCR仅仅是免疫新辅助评效的一个指标,生存终点不可或缺。目前TNBC non-pCR患者的辅助强化方式有卡培他滨,胚系BRCA突变患者的parp抑制剂,那么未来免疫治疗背景下的强化治疗又将如何进行?在pCR患者中免疫联合组和化疗组之间的生存差异较小。提示对单纯化疗足够敏感的pCR患者应继续探索治疗的降阶。
在GeparNUEVO研究中,仅在新辅助阶段应用免疫检查点抑制剂即可获得长期生存获益,未来辅助免疫治疗方式及时长需要更多数据。与晚期乳腺癌不同,在KEYNOTE-522研究中,无论是pCR还是EFS,pembrolizumab在PD-L1阳性和阴性亚组中均可获益。所以探寻疗效及生存预测的分子标志物、寻找免疫新辅助治疗的优势人群,仍是早期TNBC免疫治疗研究的重大挑战。KEYNOTE-522为早期TNBC治疗打开了新局面,同时也提出了更多思考。