诺华NET之声︱2021ENETS速递：于江媛教授点评PRRT最新研究进展-肿瘤瞭望

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诺华NET之声︱2021ENETS速递：于江媛教授点评PRRT最新研究进展

作者:肿瘤瞭望日期:2021/3/8 11:23:16 浏览量:7810

砥砺前行：历经了不同寻常的一年，2021年ENETS早早的线上召开，这个涵盖了病理、放射学、核医学、肿瘤内科及外科、内分泌等多学科的NET顶级盛宴，并没有因为相聚云端而仓促失色，反而在新冠疫情的常态化之下，学术交流别样精彩！多学科华山论剑，PRRT一枝独秀，不仅在经典方案中扩大适应症、明确治疗顺序、拓展联合配伍，新前体、新核素、新靶点更是逐步走向临床……核医学作为NET诊疗中的翘楚，每年的ENETS都会绽放异彩，未来的发展也非常值得期待！

经典中的新契机

177Lu-DOTATATE是FDA唯一批准的PRRT治疗药物，指南和临床中多推荐应用于无手术指征的进展期的G1、G2 GEP-NET，但是核医学专家们从不认为PRRT局限于此，Theranostics（核素诊疗一体化）的原则是“We treat what we see.”——所见即所治，68Ga-DOTATATE显像阳性的NEN，无论其原发灶来源以及病理分级，理论上都有PRRT治疗的可能性。目前在研的主要临床实验，如NETTER2（NCT03972488）、COMPETE（NCT03049189）的纳入标准，一是拓宽病理分级，并不局限于NET G1、G2，NET G3同样被纳入研究；二是将PRRT放到一线治疗，而不是传统应用中的若干线之后甚至末线的维持治疗状态，PRRT治疗顺序的提前已成趋势，基本已是临床专家以及核医学专家的共识，NETTER2、COMPETE这样大型的多中心随机对照实验更是能够提高证据等级；最后值得关注的还有对照组，两个临床实验的对照组分别是长效奥曲肽加量和依维莫司拓宽适应症，治疗组和对照组的PK不是目的，经典治疗手段的更为精准的合理应用，才是临床实践中不断修正和探索的问题。

PRRT应用的另一个契机就是作为术前新辅助治疗，这个话题在外科部分的大会发言以及POSTER（K16）都有专门论述，同样，这两位学者都是来自意大利。Stefano Partelli教授针对胰腺和小肠NET的术前新辅助治疗做了专题演讲，他肯定了术前新辅助治疗的作用和价值：缩瘤或降期、筛选手术受益人群、降低复发风险。PRRT作为pNET术前新辅助可显著延长DFS，而CAPTEM在pNET中高达50%的RR更是作为缩瘤和降期的好选择，因此，PRRT和CAPTEM都是作为pNET术前新辅助的选择。同样来自意大利的研究（K16），回顾性分析了25例PRRT作为临界可切除的pNET术前新辅助治疗的数据，研究者认为至少符合下列一个条件则被定义为临界可切除：①原发灶大于4公分；②侵及邻近器官或肠系膜静脉及门脉；③区域淋巴结受累；④伴可切除的或潜在可切除的肝转移。所有病例术前均进行了平均5个周期的PRRT治疗，其中45%的病例PR，随后19例进行了根治术（18例R0），6例患者进行了减瘤术，平均随访时间为33.4个月，其中总人群的中位EFS（Event Free Survival）和OS分别为46.9和49.5个月，而根治术组的中位EFS及OS尚没有达到。

关于PRCRT，即PRRT联合化疗，一直是备受关注和争议的热点，联合的化疗药物包括5-FU、CAPTEM方案等，其中备受期待的，是PRRT联合CAPTEM方案，因为对于分化较好的NET和NET G3，PRRT和CAPTEM方案分别是PFS和客观有效率的佼佼者，二者强强联合，是否可以作用加倍呢？2020年ASCO GI澳大利亚的CONTROL NET研究揭示了初步结果，PRCRT的客观有效率要高于PRRT或CAPTEM单独治疗组，但3、4级的不良反应也较高，主要是血液学毒性。本届ENETS，来自波兰的同一中心的学者分别投出四篇POSTER（K21、K30、K37、F09），分析了25例胰腺和中肠NET患者单中心单臂PRRT联合CAPTEM前瞻性研究数据，涵盖了PRCRT的疗效、不良反应、肿瘤标志物（NSE、CgA）以及患者生活质量评分，以RECIST标准，第3个月ORR为53%、第12个月的ORR为45%，无PFS数据，而不良反应以骨髓抑制为主、以淋巴细胞减少更为明显，在治疗过程中2度减少为44%，3度减少的比例为8%，其次是血小板，血小板的2度和3度减少分别为6%及1%。

个人意见，PRRT治疗顺序的提前以及适应症的扩大已是大势所趋，作为术前新辅助治疗更是有广阔前景，与CAPTEM方案相比，优势在于非胰腺NET以及分化更好的G1及低级别G2 NET。至于PRCRT，高收益必然注定高风险，因此，PRCRT之路的关键词应该是“谨慎”，谨慎选择受益人群，谨慎评估治疗风险与受益。

新前体、新核素、新靶点

PRRT的新方向很多，Damian Wild教授在大会中进行了高度总结，总结起来三个方向：新前体、新核素、新靶点。

新前体：SSTR拮抗剂 VS激动剂

生长抑素受体（SSTR）是神经内分泌肿瘤的重要通路，核素显像与PRRT治疗所结合的就是SSTR。比如我们常用的SSA、68Ga-DOTATATE、177Lu-DOTATATE都是SSTR的激动剂，与肿瘤细胞膜表面的受体特异性结合后发生内化而进行下一步生化过程，与激动剂不同，SSTR拮抗剂同样可以特异性结合SSTR，但不发生内化作用，近年来，SSTR拮抗剂显像因其肿瘤的高摄取以及正常器官的低本底而较常规的68Ga-DOTATATE优势明显，来自中国的两个中心三篇POSTER均聚焦在拮抗剂显像（K34、K35、K36），而拮抗剂PRRT的 I、II期多中心临床实验，也在2020年的ESMO进行了中期汇报。

新核素：α与ß

177Lu作为PRRT最常用的治疗核素，利用衰变产生的ß射线来杀伤肿瘤细胞，90Y也是释放ß射线，因其射程较长而经常单独或与177Lu序贯应用。而比ß核素能量更高，杀伤力更强的是α核素，如225Ac、213Bi等，目前也有小样本的临床研究来探索α核素PRRT的应用，以期待更高的ORR。

图1：常用的α与ß核素核物理性质比较。

新靶点：SSTR阴性或NEC的潜在治疗手段

PRRT的发展，除了让自身变得更强更有效，另一方面，就是弥补自己的盲区和弱点，PRRT的盲区就是SSTR表达阴性以及分化较差的NEC。近几年，新型示踪剂的出现，或特异性（如CCK2R、CXCR4），或广谱（FAPI），其远大的理想绝不仅仅是显像，而是诊疗一体化，进行靶向核素治疗，Damian教授所提到的新靶点如下图所示。

图2：NET诊疗一体化靶点。

记得主持人Lisa教授在讨论环节提问讲者，究竟最看好哪个PRRT新方向？我心里暗笑，Lisa教授是SSTR拮抗剂显像与PRRT的倡导者，而Damian教授也是拮抗剂PRRT多中心临床实验的PI之一，自然最有可能的答案是拮抗剂PRRT，然而Damian教授却诚恳的说：每一条路都充满了坎坷和荆棘，但光明尤在，值得在不同的方向上披荆斩棘、砥砺前行！

未来可期

PRRT未来几年，颇有几个临床研究和方向值得期待！首先是PRRT联合PARP抑制剂的一期临床研究——PARLuNET（P01），拟入组进展期的G2 pNET，PRRT治疗肿瘤的机制是杀伤和破坏肿瘤DNA，而PARP抑制剂从机制上与PRRT是协同作用，而该方案同步应用于前列腺癌的PRLT，期待这样一个联合治疗结果出现。

在免疫治疗如火如荼的背景之下，PRRT联合免疫治疗也逐步进入视野，而临床前研究发现，放射治疗可改变肿瘤免疫微环境，德国学者（K02）报道了6例免疫治疗抵抗的Merkel细胞癌和恶性黑色素瘤患者，应用小剂量短间隔PRRT联合帕博丽珠单抗，其中3例Merkel细胞癌有2例PR，虽然是小样本的研究，但应用PRRT改善肿瘤微环境的治疗目的，值得更进一步的基础研究去探索和证实。

ENETS会议召开期间正是我们中国的元宵佳节，各学科热热闹闹的团聚，只为NET这个少见又让人着迷的肿瘤。现在的北京，虽寒意未消，但春雨已来，如同PRRT在NET中的发展，崎岖坎坷仍需砥砺前行，诸多进展铸就未来可期！

注：177Lu-DOTATATE尚未在中国获批

Net21021926

专家简历

于江媛

博士，北京大学肿瘤医院核医学科

2017年于Johns Hopkins Hospital 访学一年，主要研究方向为多模态多参数神经内分泌肿瘤显像，消化系统肿瘤PET/CT临床应用等。

社会任职：

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员

中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员

附录2021 ENETS PRRT部分摘要：

K16：PRRT新辅助治疗在可切除性/临界可切除性胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）中的价值

这项回顾性、单中心观察性研究，旨在评估术前PRRT治疗在pNET中的价值。纳入25例可切除性/临界可切除性pNET患者，且患者至少具有以下特征之一：1）原发病灶直径大于4cm; 2）邻近脏器浸润，肠系膜上静脉/门静脉（SMV/PV）受累; 3）局部淋巴结受累; 4）存在可切除或存在切除可能的肝脏转移病灶。所有患者接受了术前PRRT治疗后进行根治性手术或减瘤手术。研究中18例患者的基因组数据可供使用分析。总生存期（OS）和无事件生存（EFS）通过Kaplan- Meyer方法进行评估。

研究结果显示，患者中位年龄51岁（范围24-72），其中13例为男性（52%）。原发肿瘤的常见部位胰体和胰尾（17例，68%）。初诊断时，14例是局部疾病（44%），11例存在远处转移（73%仅为肝脏转移）。9例为G1级（36%），15例为G2级（60%）和1例为G3级（4%）。患者接受中位5个周期的PRRT治疗（范围3-7），ORR为46%。接受PRRT治疗后，19例行根治性手术（76%），6例行减瘤手术（24%），其中18例患者（75%）达到R0切除。手术并发症与文献报道数据相似。中位随访时间为33.4个月，总人群中位EFS为46.9个月，中位OS为49.5个月。在根治性切除患者亚组中，未达到中位EFS和中位OS。

该研究提示，PRRT是一种有效安全的术前治疗方法，客观缓解率高，尤其是具有术后复发高危因素的G1/G2可切除性/临界可切除性pNET中，具有更高的价值。

图1：PRRT新辅助治疗的客观缓解率：根据RECIST 1.1标准评估，部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）

图2：（A）总体人群和（B）接受根治性手术患者的EFS和OS的Kaplan-Meier曲线

图3 突变基因和VUS（不确定重要性突变基因）的频率顺序

18例患者结果分析显示最常见的突变基因为DAXX、MEN1、TP53、MUTYH、ATRX、CDKN2A、PTEN和TSC2；

16例患者可评估微卫星状态（均稳定）和TMB（15低，中位1 Mut/Mb）

K21：PRRT联合CAPTEM，治疗胰腺和中肠神经内分泌肿瘤的疗效

为探讨PRRT联合CAPTEM治疗在晚期、进展性、不可切除神经内分泌肿瘤的疗效，纳入了组织病理学证实的pNET患者（n=14）和中肠NET患者（n=7），进行前瞻性、单臂、开放标签研究。所有患者均接受了PRRT（177Lu-DOTATOC）和CAPTEM联合治疗，评估疾病状态和治疗效果，包括体能状态（PS-ECOG），根据RECIST 1.0标准评估客观缓解率（ORR），并与RECIST 1.1评估最佳客观缓解率（BORR）进行比较，疾病控制率计算为CR + PR + SD。差异组间评价采用Mann-U检验和Wilcoxon匹配检验，P<0.05为差异有显著性。

研究结果显示，随访期间所有受试者（n=21）中12例患者出现临床缓解，4例达到SD，1例在不可切除肿瘤初始PR后达到CR，且切除后随访6个月无肿瘤复发。其余3例受试者发生疾病进展（PD）。治疗前报告为PS0/1/2的初始PS ECOG如下：0/17/4，治疗后为：12/7/2，P<0.05。临床疗效见表1。随访期间BORR，14例达到PR（67%），其余受试者达到SD (33%)。16例（76%）患者随访期间可评估DCR，12例（86%）pNET患者达到PR。靶病灶缩小的最佳缓解（BORR）范围为32%-88%，其他2例为SD。在PR患者中，其中4例接受了原发性肿瘤切除手术。随访期间，4例患者出现PD，其余为PR或SD，16例（71%）患者可评估DCR。结果见表2，图1和图2中每个时间范围内，每例患者的瀑布图，为最初不可切除的全肝肿瘤患者的ORR，最终该肿瘤已被切除。中肠患者仅2例受试者达到PR (29%)，其余为SD。随访期间，2例发生PD，1例发生临床疾病进展。临床上其中6例（86%）在随访期间缓解。

研究结果发现：基于PS分析，PRRT联合CAPTEM治疗，是临床治疗神经内分泌肿瘤的有效方法。该治疗在pNET患者ORR方面具有显著获益，在pNET的 PR患者中，其中4例切除了原发性肿瘤。在随访期间的DCR方面，pNET和中肠NET均有较高的缓解率。

表1 不同时间点联合治疗的临床疗效评估

表2 不同时间点基于RECIST 1.0标准联合治疗的影像学疗效评估

图1联合PRRT + CAPTEM治疗后6周、3个月、6个月、9个月和12个月不同时间点的ORR

K30：PRRT联合CAPTEM，治疗胰腺和中肠神经内分泌肿瘤的患者生活质量（QoL）

QoL是临床试验中的重要结果，尤其是在涉及慢性疾病的患者研究中，被越来越多的作为研究终点，本研究基于EORTC C-30和GINET-21问卷，评价PRRT联合CAPTEM在治疗期间和治疗后的QoL。本研究评估主观QoL，而不取决于肿瘤治疗阶段、治疗类型，或患者疾病晚期健康状况的显著恶化。这项在组织病理学证实的NET患者中，进行的前瞻性、单臂、开放标签研究，纳入pNET（n=14），中肠NET（ n=7）。治疗期进行标准QLQ-C30核心和GINET-21问卷评估，然后每3个月随访一次。通过重复测量ANOVA和t-student检验评估潜在差异。

研究结果显示：21名患者，年龄40 - 78岁（59.3 ±11.5岁），13例患者（62%）为女性，8例患者（38%）为男性。如表1所示，尽管调查对象在随访期间QoL存在差异，但在统计学上差异不显著p>0.05。性别之间的统计关系：一般生活质量：女性-1.72 (± 0.51)，男性1.28 (± 0.24)，p=0.03。自我评估的健康状况因素，女性-4.67 (± 0.98)，男性-5.50 (± 0.53) ，p=0.04。在家和工作时的功能状态女性-1.90(± 0.48)，男性-1.38 (± 0.16)， p=0.01，见图1、2、3。结论表明，在随访期，即平均8 - 9个月治疗和接下来的9个月观察期，在一般生活质量、自我评估健康状态、在家和工作时的功能状态，不同性别间有显著性差异。已开展的研究未发现新的安全性信号或生活质量恶化。

K37：PRRT联合CAPTEM，治疗胰腺和中肠神经内分泌肿瘤的安全性

PRRT联合化疗（CAPTEM）是一种在进展性、晚期、不可切除GEP-NET中相对创新的治疗方法。组织病理学证实的pNET（n = 14）和中肠NET （n = 7）患者中进行的前瞻性、单臂、开放标签、2期研究，旨在评估PRRT联合CAPTEM治疗，在治疗期间和治疗后的安全性。表1为患者基线特征。患者以8 - 12周间隔接受3 - 4个周期的177Lu-DOTATOC联合CAPTEM（图1），在整个治疗期间和治疗后临床随访期间（至少12个月），评估了与联合治疗相关的不良事件（AE）和安全性。使用NCI-CTCAE第5.0版对AE进行分级。

研究结果为：1）治疗相关的AE主要是一过性血液学抑制。在治疗期间最常见的AE为淋巴细胞减少， 2级的淋巴细胞减少占44%，3级的占8%。血小板减少发生率为总患者的7%；2）1位患者由于AE提前中止治疗，其余3例患者由于初始PS=2而治疗期间没有改善提前中止治疗。研究总结，大多数患者可耐受该联合治疗，仅有少部分3级和4级AE出现，主要是治疗期间出现一过性淋巴细胞减少，常在PRRT治疗后第一周出现。

F09：PRRT联合CAPTEM治疗胰腺和中肠神经内分泌肿瘤的患者中，血清CgA和NSE对预测肿瘤治疗反应的价值

本研究在进展性、晚期、不可切除的NET中，基于联合治疗的ORR和其他临床反应，评估CgA和NSE作为肿瘤治疗反应预测因子的价值。在这项前瞻性、单臂、开放标签的研究中，纳入组织病理学证实的pNET（n=14）和中肠NET（n=7）患者，接受PRRT联合CAPTEM治疗，使用RECIST1.0标准评估ORR。血清CgA和NSE水平在治疗前后及随访期间均检测，并以平均/中位ULN的比例计算。此外，在每个受试者每次治疗前评估CgA值。各组间差异使用Mann-U test和Wilcoxon Matched test统计。

研究结果显示， 12例患者PR，1例CR，4例SD，4例PD。所有临床PR患者中，中位CgA从初始ULN 1.7下降到治疗6周时的1.0，治疗3个月时的0.9，治疗6个月时的1.3，治疗9个月时的1.2（Wilcoxon P<0.05）。但PR患者的CgA水平下降只见于pNET患者，而未见于中肠NET。在随访中出现临床或RECIST 疾病进展的患者，pNET患者CgA在最初下降后反而显著上升，但在中肠NET中无明显变化。并且对pNET患者分析显示，PD的患者中NSE明显高于初始时。

本研究提示，我们从临床反应和ORR观察到，PRRT联合CAPTEM治疗是一种有效的治疗方法。CgA和NSE均可作为pNET组对联合治疗反应的预测指标，但在中肠NET组则不适用。在临床或随访评估中联合治疗无效的pNET患者，CgA和NSE较初始值增加。

P01：PARP抑制剂联合177Lu-DOTATATE，治疗转移性神经内分泌瘤患者的1期试验-PARLuNET

177Lu-DOTATATE是治疗G1/G2级神经内分泌肿瘤患者的有效药物，而更多的治疗策略可优化PRRT治疗疗效。临床前数据显示，与177Lu -DOTATATE单药治疗相比， PARP抑制剂（PARPi）联合PRRT可显著促进NET细胞死亡和动物存活率。因此，该研究的联合治疗策略旨在提高PRRT的疗效，主要目的为确定talazoparib（PARPi）+ 177Lu -DOTATATE治疗进展性NET患者的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLTs）。次要目的为评估安全性，RECIST 1.1评估标准，以及PFS和OS。使用γ-H2AX评估循环淋巴细胞中的DNA损伤和修复。

本研究即将在Peter MacCallum Centre中心（ENETS卓越中心）开始，主要纳入标准：≥18岁；一线治疗（包括SSA）进展或无法控制激素分泌症状的胰腺起源的G2级(Ki-67 3-20％)NET；肿瘤摄取68Ga-DOTATATE PET/CT改良Krenning评分≥3；无不一致FDG-avid疾病；Hb≥100 g/L，中性粒细胞绝对计数≥1.5 ×109/L，血小板≥150×109/L，eGFR≥60 mL/min，白蛋白≥30 g/L；既往无PRRT或PARPi治疗。患者首先接受1个周期的177Lu -DOTATATE单药治疗，以确保患者没有本身存在的对PRRT的骨髓敏感性及倾向性。如果未出现DLT，则随后接受3个周期的177Lu -DOTATATE联合5天talazoparib治疗。每个周期为8周。考虑到固定剂量177Lu -DOTATATE和4个剂量水平的talazoparib（0.1，0.25，0.5或1.0mg），研究将使用贝叶斯最优区间（BOIN）设计确定本剂量递增研究中的MTD。最大样本量为24例患者进入了第2周期的治疗。随访时间为从第1周期开始至18个月。该研究预计在2021年上半年开始入组。

该I期研究即将评价在进展期G2级pNET患者中， PARPi联合 PRRT这种新型治疗组合的疗效和安全性，其结果将指导比较单用PRRT与PRRT+PARPi的随机Ⅱ期试验的设计。

K02：短间隔、低剂量（SILD）177Lu- DOTAiTATE治疗，对PD-1抑制剂免疫治疗抵抗的转移性Merkel细胞癌和恶性黑色素瘤的疗效

PD-1抑制剂已被证实对Merkel细胞癌（MCC）或黑色素瘤已被证实有效。本研究目的是验证SILD 177Lu- DOTAiTATE治疗，对PD-1抑制剂免疫治疗抵抗的转移性Merkel细胞癌和恶性黑色素瘤的疗效。材料和方法：6例PD-1抑制剂治疗抵抗的复发转移性MCC（n = 3）或黑色素瘤（n = 3）患者（1例女性，5例男性），进行 SSTRPET/CT成像，经过肿瘤跨学科委员会共识，对病灶存在低至中度SSTR表达的患者给与PRRT治疗。采用较低剂量（平均3 GBq/周期）和间隔较短（3 - 6周），以重塑肿瘤微环境，恢复对PD-1抑制剂帕博丽珠单抗的反应性。研究结果：4/6例患者（2例MCC，2例黑色素瘤）靶病灶表现为SSTR低至中度表达，3/6例患者接受了PRRT治疗。2例患者（MCC）接受了3个周期治疗， 1例患者（黑色素瘤）接受了1个周期的治疗。所有患者对PRRT治疗耐受良好。SSTR PET/CT发现2例MCC患者部分缓解，1例黑色素瘤患者对治疗的反应仍在等待中。结论：SILD PRRT（PRRT的Ulm）可用于恢复复发性或原发性难治性MCC患者对PD-1 抑制剂的反应性，其潜在机制需要在未来的临床试验中进一步探讨。PRRT的Ulm概念，可能为各种不同瘤种免疫治疗抵抗开辟新的治疗途径。

版面编辑：洪山责任编辑:彭伟彬

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