患者绝经前女性，初诊年龄51岁（末次月经时间：2016年4月21日），既往乙肝病毒感染30余年，未行抗病毒治疗，高血压病史2年，规律口服降压药，余无特殊。

患者因“发现左乳肿物4月余”于2016年5月29日我院门诊行乳腺超声检查，结果提示：左乳腺低回声肿块14*19*12 mm，BI-RADS分级5级，考虑乳腺癌？右乳腺片状稍低回声区，BI-RADS分级3级，增生，其他待排除，右乳腺低回声结节，BI-RADS分级3级，局限性增生；双侧腋窝淋巴结可见。

患者于2016年6月6日在我院行“双乳腺肿物切除术＋术中冰冻＋双乳腺癌改良根治术”。

术后病理学检查结果示：①左乳非特殊型浸润性癌，II级，肿瘤最大径1.1 cm，未见明确血管及神经侵犯。免疫组织化学检查结果显示：癌组织，ER（＋，阳性率约90%）；PR（＋，阳性率约90%）；HER2（1+）；Ki-67阳性率约8%；②右乳非特殊型浸润性癌，II级，并见导管原位癌成份，肿瘤最大径约2.2 cm，浸润癌灶最大径约0.9 cm，癌旁乳腺组织呈腺病改变。免疫组织化学检查结果显示：浸润癌组织ER(＋，约90%)；PR(＋，约10%)；HER2（1+）；Ki-67（＋，约8%）；③乳腺癌根治术大体标本：左乳腺乳头非特殊类型浸润性癌（II级），缺损区见少许癌组织残留，切缘未见癌累及；腋窝淋巴结（1/16）转移癌。免疫组织化学检查结果显示：ER（＋，＞95%）；PR（＋，＞95%）；HER2阴性，Ki-67（＋，约10%）；P120（＋）；CK5/6（－）；E-Cadherin（＋）。右乳腺缺损区未见癌，乳头及切缘未见癌累及；腋窝淋巴结20枚，未见癌累及。

术后诊断：①左乳腺非特殊型浸润性癌II级（pT1cN1M0、IIA期 Luminal A型）②右乳腺非特殊型浸润性癌II级（pT1N0M0、IA期、HER2阴性、激素受体阳性）③乙肝病毒携带④高血压病。

辅助放化疗：2016年6月24日~2016年10月25日，行3周期FEC（氟尿嘧啶750 mg D1 +吡柔表星60 mg+环磷酰胺750 mg D1）序贯3周期T（紫杉醇脂质体260 mg D1）方案化疗，过程顺利，患者不接受放疗。

辅助内分泌治疗：2016年11月开始行戈舍瑞林联合来曲唑内分泌治疗至今， 按时定期复查。

《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016版）》中，推荐高复发风险的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者接受含 OFS 的内分泌治疗，中危患者应考虑使用，低危患者不推荐使用。2018版OFS共识与2016版相比，将OFS的获益人群由高危和部分中危更新为中危和高危，强调了中危患者OFS治疗的获益。

这一更新主要基于2018年《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的SOFT研究8年随访结果，研究进一步证实了OFS可使整体人群获益。回顾该研究的历程，2014年公布的5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药在总体人群中没有显著获益；但在接受化疗的亚组中，与他莫昔芬单药组（78.0%）相比，OFS联合AI组（85.7%）和OFS联合他莫昔芬组（82.5%）的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为7.7%和4.5%，复发风险分别降低了35%（HR＝0.78，95%CI：0.60~1.02）和22%（HR＝0.65，95%CI：0.49~0.87）；在年龄＜35岁的年轻患者中，与他莫昔芬单药组（67.7%，95%CI：57.3~76.0）相比，OFS联合AI组（83.4%，95%CI：74.9~89.3）和OFS联合他莫昔芬组（78.9%，95%CI：69.8~85.5）的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为15.7%和11.2%。在未化疗亚组中，3个治疗组的无乳腺癌生存率均＞95%。

2018年N Engl J Med发表的SOFT 研究8年随访结果进一步证实了整体人群的获益，OFS联合他莫昔芬较他莫昔芬单药组显著提高了无病生存率（83.2%对78.9%，HR＝0.76，95%CI：0.62~0.93， P＝0.009）及总生存率（93.3%对91.5%，HR＝0.67，95%CI：0.48~0.92）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药组在整体人群中显著提高了无病生存率（85.9%对78.9%，HR＝0.65，95%CI：0.53~0.81）。其中，未化疗亚组和化疗亚组患者的无疾病生存率趋势未见异质性。化疗亚组中OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药组，随访8年的无病生存率分别为76.7%和71.4%，绝对获益率为5.3%；未化疗亚组，8年的无病生存率分别为90.6%和87.4%，绝对获益率为3.2%。在年龄＜35岁的人群中，OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药组随访8年的无病生存率分别为73%和64.3%，绝对获益率为8.7%。

分析本病例，患者手术前仍有月经，属于绝经前女性患者，术后病理显示仅1个腋窝淋巴结阳性，为中度复发风险患者。根据指南的推荐，给予患者卵巢功能抑制剂（戈舍瑞林）治疗。

临床实践中OFS应联合AI或是他莫昔芬，哪种联合方案更佳？2014年发布的SOFT和TEXT两项研究结果均比较了OFS联合AI组及OFS联合他莫昔芬组的疗效。SOFT研究中，两组的5年无病生存率分别为91.1%和87.3%，绝对获益率为3.8%（HR＝0.72，P＜0.001）；TEXT研究中，两组的5年无病生存率分别为92.8%和88.8%，绝对获益率为4%（HR＝0.66，P＜0.001）；在接受化疗患者中，OFS联合AI组较联合他莫昔芬组的远处复发率降低了2.6%（TEXT研究）和3.4%（SOFT研究）。

2018年N Engl J Med发表的最新SOFT和TEXT研究结果再次证实，OFS联合AI可显著提高整体人群的预后。与OFS联合他莫昔芬组相比，OFS联合AI组显示出无病生存持续的改善，8年无病生存率分别为82.8%和86.8%（HR＝0.77，95%CI：0.67~0.90，P＝0.0006），绝对获益为4%；同时可减少远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%（HR＝0.80，95%CI：0.65~0.96），绝对获益为2.1%；HER2阴性患者（占总人群的86%）中，OFS联合AI可改善所有亚组的疾病预后；而HER2阴性且高风险需接受化疗的患者中，OFS联合AI治疗组获得了显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，无病生存绝对获益率分别为6.9%和9.2%，无远处复发间期绝对获益分别为5%和7%。

2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的HOBOE-2研究同样也证实了OFS联合AI显著优于OFS联合他莫昔芬，5年无病生存率绝对获益达7.8%（HR＝0.72，95%CI：0.48~1.07，P＝0.06）。

综上所述，针对本例中危患者，我们给予戈舍瑞林＋来曲唑内分泌治疗。

图2《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》2016版及2018版OFS联合方案的推荐

关于促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）在绝经前乳腺癌患者治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，其中，SOFT/TEXT研究采用5年OFS治疗，目前尚缺乏不同GnRHa治疗疗程的对比研究。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》（2018版）建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年。

图3《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》2016版及2018版GnRHa的推荐疗程

本例患者已使用戈舍瑞林治疗3年余，我们建议患者在可耐受不良反应的前提下，继续使用最多5年，同时给予每6月一次唑来膦酸治疗。

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参考文献：

[1] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016年版）.中国癌症杂志，2016，26（8）：712-718.

[2] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）.中国癌症杂志， 2018， 28(11): 871-880.

[3] FRANCIS P A， REGAN M M， FLEMING G F， et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］.N Engl J Med，2015，372(5):436-446.

[4] FRANCIS P A， PAGANI O， FLEMING G F， et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-137.

[5] PAGANI O， REGAN M M， WALLEY B A， et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med， 2014， 371(2): 107-118.

[6] PERRONE F， LAURENTIIS M D， PLACIDO S D， et al. The HOBOE-2 multicenter randomized phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid［J］. Ann Oncol， 2018， 29(suppl 8).Epub ahead of print.

审批编号：CN-43842

有效日期至：2021-1-13