继2020 ASCO年会公布了首个双免疫研究CheckMate-227第1部分的3年随访数据和CheckMate-9LA研究结果之后，2020 ESMO在线年会又公布了这两项研究的亚裔患者的亚组数据。
编者按：继2020 ASCO年会公布了首个双免疫研究CheckMate-227第1部分的3年随访数据和CheckMate-9LA研究结果之后，2020 ESMO在线年会又公布了这两项研究的亚裔患者的亚组数据。为了深入了解这两项报告蕴含的意义，《肿瘤瞭望》邀请了广东省人民医院广东省肺癌研究所肺四科涂海燕教授对CheckMate-227和CheckMate-9LA亚裔患者数据进行了深入解读。
一、CheckMate-227亚裔数据 vs. 整体人群：疗效一致
CheckMate-227是非小细胞肺癌（NSCLC）随访时间最长的III期一线免疫联合研究。该研究主要目的为探索晚期NSCLC中不同PD-L1表达人群Nivo+ipi双免疫联合对比化疗的疗效，此外，PD-L1≥1%人群还设置了Nivo单药组，PD-L1<1%人群还设置了Nivo+化疗组。主要终点为选择人群中Nivo+ipi对比化疗的疗效，包括高TMB人群的PFS， 和PD-L1≥1%人群的OS。该研究已于2019年ESMO公布达到了OS的主要终点，2020年5月FDA批准Nivo+ipi用于PD-L1≥1%的EGFR/ALK阴性IV期或复发的NSCLC初治患者。
CheckMate-227研究设计
而此次公布的亚裔患者数据显示，亚洲亚组共计245例患者，分别有121例、124例随机至Nivo+ipi组和化疗组。数据显示：
亚裔人群OS获益与全球患者一致
经过最短37.7 个月的随访，在PD-L1≥1%人群中，双免疫组和化疗组的中位OS分别为未达到 vs. 24.8个月（HR=0.72， 95%CI 0.47-1.11)， 3年OS率分别为53% vs. 37%。在所有随机分组的亚洲患者（包括PD-L1≥1%和<1%）中，中位OS分别为36.2 vs. 22.9个月（HR=0.66，95%CI：0.48-0.92），3年OS率分别为51% vs. 31%。双免疫方案的生存获益优于传统化疗，与全球人群的研究结果一致。
CheckMate-227研究OS: 全球vs 亚裔患者
长DOR，高CR率，双免获益更持久
双免疫的亮点是缓解持续时间长，本次亚裔患者数据也充分提醒了这个特点。在全部亚洲人群（PD-L1≥1％和<1％）双免疫组和化疗组的mDoR分别为24.9 vs. 5.6个月，其中PD-L1≥1%患者分别为29.0 vs. 6.9个月，双免疫组是化疗的近5倍。对双免疫治疗有应答的亚裔患者，3年时39%患者依然持续应答，而这一比例在化疗组仅有6%。
双免疫联合的另一个亮点是高CR率，本次亚洲人群数据中，PD-L1≥1%患者ORR为56％ vs. 37％，其中双免疫联合组CR率达14%，高于2019年ESMO公布的CM 227 part1中PD-L1≥1%患者CR率（5.8%）。
CheckMate-227研究PD-L1≥1%亚裔患者的ORR
与高CR/ORR加上高DOR相对应的是PFS获益，在所有随机分组的亚洲患者（PD-L1≥1％和<1％）中，双免疫组的PFS相比化疗组显著延长（HR=0.65，95% CI: 0.48–0.89），3年PFS率分别为21% vs. 5%，PD-L1≥1%患者的3年PFS率分别为26% vs. 7%，双免疫联合组超过1/5的患者在第3年仍无疾病进展。
不良反应与整体人群一致，安全性可控
本次亚洲亚组双免疫联合组没有观察到新的安全信号，Nivo+ipi在亚洲患者中的安全性与全球人群的既往报道一致。双免疫组和化疗组的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）和3-4级TRAE的发生率相近，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗的安全性可控。
涂海燕教授点评
CheckMate-227双免联合为患者带来了一线“去化疗”的新方案，本次亚裔数据最大的亮点是不论PD-L1表达，3年OS率均超过50%，是非常难得的数字。另外CR率高达14%也令人惊喜，加之DCR超2年，长期获益应该是非常可观的，期待5年生存率的数据。在安全性上，低剂量ipi的加入虽然增加了irAE，但3-4级发生率与化疗相当，且根据今年ASCO全球数据来看，免疫相关不良反应主要是在用药的前6个月发生，后期新发严重irAE的概率大大降低，如果irAE预防和管理措施得当，长期用药的安全性应该是不错的。
二、CheckMate-9LA 亚裔数据：三联方案驱动OS获益，亚裔患者更早进入OS平台期
CheckMate-9LA是一项开放标签、多中心、随机III期研究，纳入ECOG PS 0-1且EGFR/ALK突变阴性的IV期/复发性NSCLC患者，旨在评估与单独化疗（4周期）相比，NIVO（360 mg Q3W）+IPI（1 mg/kg Q6W）+2周期化疗的疗效，主要研究终点为OS，次要终点包括PFS、ORR和基于PD-L1分层的疗效。今年ASCO大会上公布的结果显示，Nivo+ipi+2周期化疗可显著改善OS，2020年5月FDA依据该研究批准Nivo+ipi+有限化疗用于晚期EGFR/ALK阴性NSCLC一线患者（无论PD-L1表达）。
CheckMate-9LA研究设计
亚洲亚组共入组58例亚裔患者，免疫联合治疗组和化疗组分别有28例和30例。此次公布的数据显示：
亚洲亚组OS HR：0.33，生存曲线更早分开
CheckMate-9LA在双免疫治疗的早期联合有限化疗，以提升疾病控制效果，降低疾病早期进展的风险，解决生存曲线在早期交叉的问题。从全球患者数据来看，目前随访仅12.7个月，CheckMate-9LA的OS曲线、PFS曲线已经明显分开。在亚洲亚组，双免疫联合化疗组相比化疗组，中位OS分别为未达到vs. 13.3个月 (HR=0.33，95%CI：0.14 - 0.80），中位PFS分别为8.4 vs. 5.4个月（HR=0.47， 95%CI：0.24 至 0.92），获益与全球一致，但亚洲亚组OS曲线、PFS曲线分开更早，起势更好，双免联合有限化疗组1年OS率达93%。
CheckMate-9LA 亚裔患者和整体人群的OS
CheckMate-9LA 亚裔患者和整体人群的BICR PFS
DCR 89%，绝大部分患者疾病得到控制
CheckMate-9LA采取双免疫联合有限疗程化疗的创新性设计，在亚洲亚组，双免疫联合治疗组的ORR显著优于化疗（57% vs. 23% ），与整体患者人群的ORR获益一致（38% vs. 25%） 。此外疾病控制率（ORR+SD）达到 89%，使得绝大多数患者都能从治疗中获得疾病控制，有效避免了早期的疾病进展，从而降低了生存曲线的早期交叉。
CheckMate-9LA 亚裔患者和整体人群的ORR、DCR和DOR
双免联合有限化疗安全性与整体人群结果一致
CheckMate-9LA中伊匹木单抗同样采用1 mg/kg Q6W的低剂量方案，且化疗仅2周期，因此仅在第一周期为Nivo+ipi+化疗的联合。本次公布的亚裔患者的用药安全性与全球人群无显著差异，没有出现新的安全信号。在亚洲亚组中，Nivo+ipi+有限化疗组 vs. 化疗组任意级别TRAE和3-4级TRAE率没有显著差异。此外值得注意的是，在数据库锁库时，28例接受Nivo+ipi+化疗的亚裔患者中，有26例（93%）完成了2个周期的化疗，与全球数据一致，意味着该方案在绝大部分患者中可耐受。
CheckMate-9LA 亚裔患者和整体人群的安全性
涂海燕教授点评
CheckMate-9LA针对单纯免疫治疗存在的生存曲线早期交叉的问题，采用联合2周期化疗的方案来控制疾病的早期进展，是一种创新的设计。从PFS和OS曲线来看， 联合2周期化疗后，早期生存曲线的交叉确实得到了解决，且在本次公布的亚裔人群中曲线分开更明显，1年OS率高达93%。分析来看，DCR接近90%，绝大部分患者获得了疾病控制，保障了短期疗效。后续双免疫维持，长期疗效应该也会类似CheckMate-227。安全性上虽然增加了2周期化疗，但3-4级副反应发生率较对照组持平或略高，从全球和亚洲数据来看耐受性都很好，临床应用应该是安全可行的。但本次公布的数据人数较少，期待后续中国桥接试验的结果。
三、双免生存获益已明确，期待中国患者的双免治疗数据！
CheckMate-227和CheckMate-9LA为驱动基因阴性晚期NSCLC患者提供了“去化疗”或少化疗的治疗选择，这可能是未来研究的趋势之一。2020 ESMO报道的亚裔患者数据显示，Nivo+ipi、Nivo+ipi+有限化疗方案在亚裔患者中的疗效和安全性与整体人群一致，甚至一些疗效数据超过了全球患者人群，前景可期。
目前，CheckMate-227和CheckMate-9LA聚焦中国大陆患者的桥接试验正在进行中。涂海燕教授表示期待尽快得出研究结果，以使双免疫或双免疫联合有限化疗的方案尽快在中国上市，惠及中国患者。此外，中国的临床医生应继续加强对免疫治疗副作用的预防和管理能力，积累更多的经验，这样才能更好的运用免疫治疗这个武器，使更多的中国患者获益。
（伊匹木单抗尚未在中国上市）
参考文献
1. Abstract 1274P: First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in Asian patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in CheckMate-227. ESMO Virtual Congress 2020.
2. Abstract 1311P: First-line nivolumab + ipilimumab + chemotherapy in Asian patients with advanced NSCLC from CheckMate-9LA. ESMO Virtual Congress 2020.
京公网安备 11010502033352号