诺华NET之声丨神经内分泌肿瘤文献速递与专家点评(17)-肿瘤瞭望

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诺华NET之声丨神经内分泌肿瘤文献速递与专家点评(17)

作者:肿瘤瞭望日期:2020/10/10 11:33:02 浏览量:8650

编者按：本期为诺华NET之声第17期，精选了神经内分泌肿瘤（NET）领域近期发表的6项研究。其中，由复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授、刘辰教授、罗国培教授团队发表在《Pancreas》的研究，探讨了关于糖尿病与胰腺神经内分泌肿瘤关系。由南京医科大学第一附属医院汤琪云教授团队发表在《Gastric Cancer》的研究，利用SEER数据库和多中心研究，分析了胃神经内分泌肿瘤的发病趋势及预后评估。由中山大学附属第一医院陈洁教授团队发表在《Neuroendocrinology》的研究，探讨了Ki-67指数对于卡培他滨-替莫唑胺方案在神经内分泌肿瘤中的治疗反应的预测价值。其余3项研究探讨了预测标志物的价值，包括肿瘤生长率、血浆多蛋白标志物和NETest的不同临床应用价值。我们特别邀请虞先濬教授进行精彩点评，欢迎各位读者观看交流！

预后

1、糖尿病与胰腺神经内分泌肿瘤的转移相关

Diabetes Is Associated With the Metastasis of Pancreatic Neuroendocrine Tumors

Pancreas. [IF=2.92]

2型糖尿病(T2DM)与多种癌症相关，但T2DM在胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)中的作用尚未得到系统研究。由复旦大学肿瘤医院虞先濬教授、刘辰教授、罗国培教授团队发表在《Pancreas》的该研究，共纳入299例pNETs患者，比较糖尿病与非糖尿病患者的临床病理特点及预后。研究还进一步评估了使用二甲双胍与生存率之间的相关性，以了解二甲双胍的使用是否影响pNETs患者的预后。

该队列中T2DM的患病率为20.7%(n=62)。合并T2DM的pNET患者出现G3级肿瘤、远处转移和神经侵犯的比例高于非T2DM患者，因此，T2DM患者的生存率更差。在校正肿瘤分期后的单因素分析中，糖尿病状态与不良生存无关。logistic回归分析结果显示，pNET合并T2DM的患者发生肿瘤转移(优势比[OR]为2.81；P=0.001)、神经侵犯(OR，2.43；P=0.029)和G3级肿瘤(OR，4.97；P=0.010)的风险较高。

综上，2型糖尿病与pNET转移相关，但不是pNETs预后不良的独立危险因素。

表1. 糖尿病相关变量的Logistic回归分析

点评专家：虞先濬教授

2型糖尿病与多种肿瘤的发生及预后相关，但是糖尿病在胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）中的作用尚未得到系统的研究。该研究招募了299例pNETs患者，比较了糖尿病和非糖尿病患者的临床病理特征和预后。该研究发现，pNETs患者中糖尿病的发病率约为20.7％。糖尿病组患者中NET G3、伴远处转移和神经侵犯的比例显著高于非糖尿病组。该研究很好的探究了糖尿病与pNETs的关系，尤其本研究是首次探讨糖尿病与pNTEs总生存期之间的关系。糖尿病可能促进了pNETs的远处转移和神经侵犯，从而导致了此类人群预后较差。

2、胃神经内分泌肿瘤的发病趋势和预后：基于SEER和多中心研究

Trends of incidence and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms: a study based on SEER and our multicenter research

Gastric Cancer. [IF=7.088]

由南京医科大学第一附属医院汤琪云教授团队发表在《Gastric Cancer》的该研究，旨在探讨胃神经内分泌肿瘤(GNENs)的近期流行病学趋势以及为胃神经内分泌癌(GNEC)和胃神经内分泌肿瘤(GNET)的预后评估提供新的工具。

基于1975年至2016年在SEER数据库中诊断为GNENs的患者的回顾性研究建立列线图。将江苏省246例GNENs患者构成的数据集作为外部验证数据集，验证列线图的判别力和精度。

过去40年中，按年龄校正的GNENs发病率从每100万人的0.309上升至6.149。多因素分析显示年龄、远处转移和手术治疗是影响GNEC和GNET预后的独立因素(P<0.05)。此外，T、N分期和分级与GNEC的生存率显著相关，而大小是GNET的预测因素(P<0.05)。列线图的C指数对GNEC为0.840，GNET为0.718，均高于第8版AJCC分期系统(分别为0.773和0.599)。在验证队列中观察到很高的辨别力(GNEC的列线图 vs AJCC分期的C指数：0.743 vs 0.714；GNET：0.945 vs 0.927)。列线图预测的生存率在训练集和验证集中均接近校准图中的实际生存率。

综上，近40年来，GNENs的发病率呈稳步上升趋势。该研究建立了比传统分期系统更好的列线图来预测GNENs的预后，以帮助临床医生做出合适的决定。

表2. SEER数据库中GNEC临床病理特征的多变量分析

表3. SEER数据库中GNET临床病理特征的多变量分析

3、肿瘤生长率预测神经内分泌肿瘤患者的预后：预测效果及变异性的来源

Tumour Growth Rate to predict the outcome of patients with Neuroendocrine Tumours：Performance and sources of variability

Neuroendocrinology. [IF=4.271]

先前研究提示肿瘤生长率(TGR)，即肿瘤体积变化百分比/月可作为NETs患者治疗监测的早期影像学生物标志物。发表在《Neuroendocrinology》的该研究，评估了3个月TGR(TGR3m)作为无进展生存期(PFS)的预测因素的性能和可重复性，包括影像学方法和阅片者变异性的影响。

该研究由2位阅片者回顾性复阅了来自晚期G1-2级肿瘤患者的基线和3个月(±1个月)的CT/MRI图像。采用单因素/多因素Cox回归分析评价靶点数目、肿瘤负荷和病灶部位对TGR3m预测PFS的影响。采用Lin’s一致性系数(LCC)和Kappa(KC)评估阅片者间的一致性。

222例患者共检测出790个病灶。中位PFS为22.9个月。单因素分析显示，病灶数目(</≥4)、肿瘤负荷和肝转移与PFS显著相关。多因素分析提示，≥4个病灶(HR：1.89(95%CI：1.01-3.57))、TGR3m≥0.8%/月(HR：4.01(95%CI：2.31-6.97))、观察等待与较短的PFS相关。TGR3m与病灶数量无关(rho：-0.2；p=0.1930)。各器官平均TGR3m无显著差异(p=0.6)。阅片者间的一致性处于可接受水平(LCC：0.52(95%CI：0.38-0.65)；KC：0.57；一致性：81.55%)。当使用第2个阅片者的数据时，TGR3m仍然是一个重要的预后因素(HR：4.35(95%CI：2.44-7.79)；p<0.001)，且不论其专业水平(HR：1.21(95%CI：0.70-2.09)；p=0.493)。

综上，TGR3m是一种可以预测PFS的强有力的早期影像学生物标志物。它可以用来识别需要更密切影像学随访的晚期NETs患者。

图1. 阅片者之间的一致性，使用3个月肿瘤生长率(TGR3m)作为连续变量

Bland Altman图适用于所有阅片者(a)放射科医生vs放射科医生；(b)放射科医生vs肿瘤学家(c)。所有阅片者(759次观察)中，Lin的相关系数(LCC)为0.52(95%CI为0.38-0.65)，Kappa(KC)为0.57，一致性为81.55%。放射科医生vs放射科医生(437次观察)：LCC为0.08(95%CI为0.15-0.30)，KC为0.60，一致性为81.67%。放射科医生vs肿瘤学家(322次观察值)：LCC为0.85(95%CI为0.78-0.94)，KC为0.51，一致性为81.40%

诊断

4、小肠神经内分泌肿瘤的血浆蛋白生物标志物的检测策略

A plasma protein biomarker strategy for detection of small intestinal neuroendocrinetumors

Neuroendocrinology. [IF=4.271]

小肠神经内分泌肿瘤(SI-NETs)在疾病早期很难诊断。目前血液生物标志物如嗜铬粒蛋白A(CgA)和5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的敏感性和特异性较低。发表在《Neuroendocrinology》的该研究，为NORDIC非干预性、前瞻性、探索性EXPLAIN研究(NCT02630654)的首个预先计划的中期分析，旨在评估血浆蛋白多生物标志物策略是否能提高SI-NETs诊断的准确性。

该研究纳入了135例患者，收集了患者在开始任何与疾病相关的治疗之前的血浆，使用多重邻近延伸试剂检测了92个癌症相关血浆蛋白，并与年龄与性别相仿的患者进行对比，最后采用机器学习技术进行模型建立。

使用随机森林模型(包括12种在SI-NETs患者中排名靠前的血浆蛋白)，多个生物标志物策略的敏感性(SEN)和特异性(SPE)分别为89%和91%，阴性预测值(NPV)和阳性预测值(PPV)分别为90%和91%，确定区域性或转移性疾病患者的受试者-操作特征曲线(AUROC)下面积为99%。30例CgA浓度正常的患者中，模型诊断的SPE为98%，SEN为56%，NPV为90%，PPV为90%，AUROC为97%，且不受质子泵抑制剂摄入的影响。

综上，该中期分析表明，多个生物标记物/机器学习策略可提高SI-NET患者(尤其是CgA水平正常的患者)诊断时的诊断准确性，这一策略有助于早期识别SI-NETs，还有助于发现根治性原发灶切除术后的复发。

图2. A-C：包括所有患者在内的5倍交叉验证中随机森林模型的性能(PPV、NVP、SEN、SPE和ACC)的箱形图，92种血浆蛋白生物标志物与CgA-log(模型1，(A))；包括所有患者和12个最常见的生物标志物(B)；包括对照组和低CgA(≤ULN)的SI-NETs患者，92个生物标志物，不包括CgA-log(模型2，(C))。

5、NETest液体活检对胃神经内分泌肿瘤有诊断价值：基于血液识别微小和肉眼可见残留病灶的观察

The NETest liquid biopsy is diagnostic for gastric neuroendocrine tumors: observations on the blood-based identification of microscopic and macroscopic residual diseaseOK

BMC Gastroenterol. [IF=2.489]

NETest是一种新型的多基因液体活检技术，在NET和残余病灶的识别中具有重要作用。发表在《BMC Gastroenterol》的该研究，独立评估了NETest在诊断胃神经内分泌肿瘤(GNENs)和鉴别微小和肉眼可见残留病灶的效能。

该研究的纳入了活检组织学证实的46例GNEN：42例1型GNETs (32例G1级NET，10例G2级NET)、1例3型GNET（分化良好的G3级NET）和3例神经内分泌癌(NECs)，并纳入63例对照。取样时的疾病状态通过胃镜、组织学（息肉切除术或活检的切缘阳性率）、EUS、CT或MRI和/或68Ga DOTA-TATE PET/CT进行评估。组别包括影像学（胃镜检查、EUS和解剖和/或功能影像学）阳性或阴性的疾病。采用PCR进行NETest试验（spotted试剂盒，正常界值：20）。

疾病范围：影像学阴性(n=30)(21例R0，9例R1)；影像学阳性，n=16。诊断：GNETs组NETest(23±11)高于对照组(7±4，p<0.0001)。组织学检查阳性者，NETest准确率为100%(25/25)。微小疾病：影像学阴性但R1者，NETest 100%升高 (9/9；28±9)。与对照组(7±4，p<0.0001)或R0(16±11，p=0.02)相比，水平升高。21例R0中8例呈NETest阳性。肉眼可见疾病：胃多发性病灶38%，单发病灶62%，粘膜下病灶13%，溃疡性病灶13%。病灶大小分为5mm(50%)，>5-9.9mm(17%)，10-19.9mm(17%)，20mm(17%)[≥10mm：34%]。NETest准确率为100%(16/16)。水平(28±7)高于对照组(7±4，p<0.0001)或R0(16±11，p=0.002)，但不高于R1(28±9，p=0.5)。

综上，NETest可诊断胃NETs，其水平升高可鉴别微小和肉眼可见残留病灶。组织学/影像学阴性疾病中，NETest升高可能反映了高胃泌素血症诱导的肠嗜铬样细胞(ECL)向肿瘤转化的神经内分泌基因表达增加的早期证据。灵敏的液体活检在胃NET疾病的管理和监测中具有实用价值。

图3. GNENs和对照组的NETest水平

A. GNENs(23±11；n=46)中NETest测量值显著高于对照组(7±4，p<0.0001；n=63)。平均值±标准差。虚线：NETest的正常值上限(20%)。B. GNENs和对照组中NETest水平的AUROC：区分GNENs和对照组的AUROC(红线)为0.94(95%CI：0.88至0.98，p<0.0001)。最大AUC = 1可理想(完美)区别疾病和非疾病受试者。对角线(AUC= 0.5)对应于辨别力概率。NETest AUC>0.9(红线)表明它是GNEN的优良生物标志物

治疗

6、Ki-67指数预测卡培他滨-替莫唑胺(CAPTEM)方案在神经内分泌肿瘤中的治疗反应：一项回顾性多中心研究

A Ki-67 Index to Predict Treatment Response to the Capecitabine Temozolomide (CAPTEM) Regimen in Neuroendocrine Neoplasms: A Retrospective Multicenter Study

Neuroendocrinology. [IF=4.271]

CAPTEM方案在转移性NENs中的疗效已得到证实，但由于患者的缓解率各不相同，因此迫切需要生物标记物来预测其疗效。中山大学附属第一医院陈洁教授团队发表在《Neuroendocrinology》的该研究，探讨了Ki-67指数预测CAPTEM方案客观缓解的临床实用性，并筛选可从该方案获益的患者。

该研究从4个大型医疗中心收集了接受CAPTEM方案治疗的转移性NENs患者数据，并分配为训练队列和验证队列。使用分类和回归树(CART)确定Ki-67的最佳阈值，并根据患者对CAPTEM方案的缓解将其分为不同的Ki-67范围组。

整个队列(N=151)的总缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为26.5%和76.2%，中位无进展生存期(PFS)为12.0个月。CART分析显示，Ki-67范围10-40%组的ORR显著高于Ki-67>40%和<10%组(训练队列中P<0.001，验证队列中P=0.036)。对CAPTEM方案的缓解不受MGMT表达或原发肿瘤位置的影响。多变量分析确定Ki-67指数是影响总生存期(P=0.031)和PFS(P=0.006)的唯一独立预后因素。所提出的Ki-67指数经过外部验证，可用于临床识别合适的转移性NENs患者，这些患者可通过CAPTEM方案实现最佳减瘤效果。

图4. 在整个研究队列中根据Ki-67指数分层的Kaplan-Meier曲线：(A)总生存期，(B)无进展生存期

Net2010004

专家简历

虞先濬教授

主任医师，博导，复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院副院长

上海市胰腺肿瘤研究所所长

复旦大学胰腺肿瘤研究所所长

国家杰出青年科学基金获得者

国家科技部“中青年科技创新领军人才”

国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”

上海市领军人才、上海工匠、上海市五一劳动奖章获得者

复旦大学首届“名医工程” 入选者

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员

CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长

中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员

中国医师协会胰腺病专业委员会委员

中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会常务委员

美国外科医师学院Fellow（FACS）

主持国家自然基金中德国际重点合作项目1项、国家自然科学基金面上项目3项，省部级项目12项；总计获得科研经费3000余万元。

以通讯作者在J Clin Oncol、GUT、Ann Surg、Cell Res、Autophagy、Clin Cancer Res、Cancer Res等国际权威期刊发表SCI论文160余篇，总IF＞650，单篇论著最高IF：28.2。

版面编辑：洪山责任编辑:彭伟彬

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