吡咯替尼-抗HER2治疗之“国之利器”！-肿瘤瞭望

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吡咯替尼-抗HER2治疗之“国之利器”！

作者:肿瘤瞭望日期:2020/7/28 10:41:47 浏览量:10890

引言：众所周知，HER2阳性乳腺癌其侵袭性强，预后差。吡咯替尼作为一个全新TKI类抗HER2靶向药物，多项临床研究已证实吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性MBC患者中有显著疗效，且在中国已获批用于晚期一线和二线的治疗，然而在真实世界中吡咯替尼的疗效如何，肿瘤瞭望诚邀中南大学湘雅二医院易文君教授和湖南省肿瘤医院欧阳取长教授谈一谈共同牵头的一项多中心的吡咯替尼真实世界研究的结果，聊一聊关于乳腺癌抗HER2治疗中的“国之利器”。

《肿瘤瞭望》：吡咯替尼已在临床研究中取得了不俗的结果，且已获批于临床治疗，请您谈谈开展吡咯替尼的多中心真实世界研究的临床意义？

易文君教授：吡咯替尼作为中国原研的小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，凭借Ⅱ期研究的结果，于2018年8月在中国给予有条件批准上市。在Ⅲ期PHENIX研究中，与安慰剂+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著延长既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（11.1 vs. 4.1个月）；今年ASCO公布的PHOEBE研究结果也显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨也可显著延长PFS (12.5 vs. 6.8个月)。但随机对照试验（RCT）选择的为限定环境中的特定人群，与实际的临床环境有所差异。在临床实践中，经常会面临各类复杂问题，如多线患者吡咯替尼治疗的疗效和安全性，这需要真实世界数据去回答，真实世界研究也可通过较大的样本量，在复杂的临床环境中去验证治疗的真实效果。

因此，2018年开始在湖南省内联合中南大学湘雅医院、中南大学湘雅二医院、中南大学湘雅三院、湖南省肿瘤医院、湖南省人民医院等中心发起了一项多中心的真实世界研究，旨在评估吡咯替尼在真实世界中的疗效与安全性。

《肿瘤瞭望》：日前真实世界研究的结果也已经发表，请您简单介绍一下该研究的设计及创新点？

易文君教授：本研究是一项多中心、回顾性真实世界研究，在2018年6月至2019年8月期间，湖南省20家中心参与，根据RECIST 1.1标准，纳入至少有一个可测量病灶的HER2阳性转移性乳腺癌患者，接受吡咯替尼治疗需起始于晚期阶段，且有完整的随访信息。对于本研究中治疗线数的判定，与目前指南推荐的标准一致。主要终点为PFS，其中有28例患者收集了治疗前的血清样本，通过NGS测序，初步探索了患者的基因突变状况以及对PFS的影响。研究显示单个基因的突变情况并不能预测治疗的效果，包括TP53、PIK3CA等基因。另一意外发现是有8例患者检测到HER2基因突变，既往这类患者可能对大分子单抗产生耐药，但本研究结果显示有无此基因突变并不影响吡咯替尼的疗效。

另一个亮点是，由于单个基因突变并不影响治疗的总效果，因此我们采用TMB（肿瘤突变负荷）作为效价指标，结果显示TMB高的患者对吡咯替尼敏感性较差，但由于是小样本量的回顾性探索分析，需后续进一步验证。

《肿瘤瞭望》：真实世界研究结果显示，总体人群与后线治疗患者均能从吡咯替尼的治疗中明显获益，请问您如何看待这一研究结果？

易文君教授：本研究共筛选出232例患者，其中168例符合纳入标准，中位随访时间7.3个月，总体人群mPFS可达8.07个月，从基线特征来看，三线及以上患者占56%，内脏及脑转移占82%，且23%的患者伴有脑转移。对于三线及以上患者，有32%已接受过同类TKI拉帕替尼的治疗。另外有32%的患者既往使用过卡培他滨，在本研究中接受吡咯替尼联合其它药物治疗，因此对于此类较多既往经过多线治疗且肿瘤负荷较重的患者，吡咯替尼还能表现出良好的疗效，实在不易。

对于三线及以上患者，亚组分析显示mPFS为7.6个月，横向对比其他同类研究，存在相对更优的趋势，TH3RESA研究：T-DM1 6.2个月，SOPHIA研究：马格妥昔单抗+化疗 5.8个月，NALA研究：奈拉替尼/拉帕替尼+卡培他滨 mPFS<6个月，而吡咯替尼可达7.6个月，可谓是一枝独秀，并且真实世界人群中患者治疗史也更为复杂，因此从药物可及性以及对于一些高危晚期患者，后线使用吡咯替尼也可大大提高患者的生存获益。

《肿瘤瞭望》：对于乳腺癌脑转移患者，请您结合目前的治疗现状，谈谈吡咯替尼的应用前景？

欧阳取长教授：在HER2阳性转移性乳腺癌的疾病进程中，高达50%的患者可发生脑转移，且脑转移也是这类患者治疗失败的主要原因，其最终可导致该类患者生存期缩短。脑转移的治疗手段包括局部治疗和全身治疗，局部治疗有手术、立体定向放疗及全脑放疗等，通过局部治疗可控制颅内病灶进展，但并非所有脑转移患者都需立即进行局部治疗，在合并有内脏转移且颅内症状不明显时可优先考虑药物治疗。与大分子单抗药物相比，使用小分子TKI类药物如吡咯替尼更容易透过血脑屏障，可有效控制脑转移，从而延长患者生存。PHENIX研究显示，对于基线存在脑转移的患者，吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长PFS，中位PFS 6.9个月（HR 0.32，p=0.011），即使与T-DM1的EMILIA研究（中位PFS 5.9个月）横向对比，也同样显示出良好的疗效。在本研究中，吡咯替尼治疗脑转移患者的PFS更加显著，mPFS可达8.8个月，从而进一步证实吡咯替尼在脑转移患者中的疗效，因此从疗效和可及性来说，吡咯替尼可能是这类患者治疗的最佳选择之一。

《肿瘤瞭望》：安全性方面，腹泻是吡咯替尼主要的不良事件，请问您如何看待这一结果？临床实践中应如何规范管理腹泻？

欧阳取长教授：吡咯替尼作为小分子TKI类药物，与其他同类TKI（如奈拉替尼、拉帕替尼等）一样，腹泻是其最常见的不良反应，在临床研究以及真实世界研究中都同样如此，但吡咯替尼所致的腹泻发生时间较早、严重程度低、持续时间短、一般可较快恢复，很少导致治疗中断。本研究显示，吡咯替尼3-4级腹泻发生率仅为19.6%，一般治疗过程中十天内开始发生腹泻，对症处理后可有效降低副反应对患者的影响，从而提高患者依从性。腹泻的管理应引起肿瘤科医生的重视，这样不仅可以有效降低腹泻发生率，更重要的是患者对药物以及医生可建立信任，增加药物的依从性。目前腹泻的处理仍依据严重程度来具体判断，做好补液，给予洛派丁胺、蒙脱石散等处理，并告知患者不能因为副反应而随便自行停药，需反馈给主管医生。最后一个小经验是吡咯替尼联用卡培他滨，一旦出现严重腹泻优先考虑的是停用卡培他滨，观察后续情况后再酌情处理。卡培他滨同样有肠胃道反应，因此不能盲目判断副反应单是由TKI类药物造成的。

《肿瘤瞭望》：基于本研究的结果，在您看来，未来吡咯替尼有哪些值得探索的研究方向？

欧阳取长教授：对于未来探索方向，首先是联用不同的化疗药物，目前吡咯替尼除了联合卡培他滨有相关数据外，联合其他化疗药物的数据匮乏，临床实践中有些患者使用过卡培他滨失败后，可能需要联合其他化疗药物。在本研究中，也纳入了部分类似患者，初步探索了吡咯替尼联合其他化疗药物的疗效，研究显示，联合其他化疗药物也有明显疗效，与联合卡培他滨的疗效无差异，但也不排除联用其他类型的化疗药物如长春瑞滨等同样会有好的效果。其次，吡咯替尼与大分子单抗的联用，既往HER2CLIMB研究提示小分子TKI联合大分子单抗是有效的，针对晚期一线患者，也正在开展吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的Ⅲ期研究。随着ADC药物的广泛应用，吡咯替尼+ADC药物也值得探索。另外对于激素受体和HER2阳性转移性乳腺癌，吡咯替尼联合内分泌治疗同样值得进一步探索。最后，在强调个体化与精准化治疗的时代，也可通过Biomarker的探索，筛选出最佳获益人群。