编者按：受疫情影响，2020年欧洲泌尿外科协会年会将以视频会议+主题周的形式于2020年7月17日～7月19日、2020年7月20日～7月26日在线举行。本届会议上，复旦大学附属肿瘤医院多项研究入选大会摘要和壁报展示。《肿瘤瞭望》特将其中一项摘要（摘要号：1128，题目：Prognostic value of germline DNA repair gene mutations in de novo metastatic and treatment-na?ve prostate cancer）进行编译，并请复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授进行点评，供读者学习。
【abstract 1128】DNA修复基因胚系突变在新诊断、未经治疗转移性前列腺癌中的预后价值
研究背景：据报道，大约12%的转移性前列腺癌患者携带DNA修复基因（DRGs）胚系突变。先前有关DRG突变的研究主要集中于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。关于DNA损伤修复基因胚系突变（gDDRm）对新发转移性前列腺癌（mTNPC）的临床影响知之甚少。
研究方法：我们连续性回顾收集了139名刚开始接受系统治疗的mTNPC患者。其中包括128例在我们中心接受了基因检测的患者和11例被确定为gDDRm携带者后转诊到我们中心的患者。所有患者均接受了多基因胚系测序。
研究结果：在139名刚开始接受mTNPC患者中，鉴定出28名gDDRm携带者。在gDDRm的患者中，进展为mCRPC的中位时间明显短于无突变的患者（8.3 个月vs 13.2个月；HR：2.37，P＜0.001）。此外，BRCA2携带者的中位进展时间几乎减半（6.3个月vs 13.2个月；HR：3.73，P＜0.001）。亚组分析显示，gDDRm的存在表明治疗前7个月内无论PSA最低值是否小于4，治疗反应均较差。多变量分析显示，gDDRm的存在与mCRPC进展风险增加独立相关（校正HR：1.98， P=0.006）。
研究结论：有DNA修复缺陷的mTNPC患者表现出快速发展为去势抵抗，我们建议在诊断mTNPC患者时确认gDDRm状态。此外，gDDRm是多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的治疗靶点。我们的结果需要在gDDRm携带者中进行更多的前线靶向治疗试验，以延长进展时间。
该研究探索了DNA修复基因胚系突变对于转移性去势敏感性前列腺癌的预后价值。研究连续入组了139例初诊转移的前列腺癌患者，其中28例患者携带有DNA修复基因胚系突变。所有患者根据指南推荐接受了一线治疗，其中内分泌治疗患者100例、内分泌治疗联合多西化疗21例、内分泌治疗联合阿比特龙治疗18例。对比28例突变患者和111例非突变患者的生存资料表明：突变携带者相比非突变携带者更易进展至去势抵抗阶段（8.3个月vs 13.2个月，P＜0.001），对于其中的BRCA2基因突变患者，中位无进展生存期仅为非突变患者一半（6.3个月vs 13.2个月，P＜0.001）。调整多因素后，DNA修复基因胚系突变为更快进展至去势抵抗的独立预后因素。进一步的亚组分析则显示：无论肿瘤负荷高低及在接受内分泌治疗的7个月内PSA最低值是否小于4，DNA修复基因胚系突变均提示预后不良。
基于高加索人群的研究表明约12%的转移性前列腺癌患者携带有DNA修复基因胚系突变，复旦大学附属肿瘤医院发表于欧洲泌尿外科学会会刊的一项单中心研究同样证实尽管中国前列腺癌发生率远低于欧美人群（每十万人9.1对比每十万人75.7）[1]，转移性前列腺癌患者的DNA修复基因胚系突变率和欧美人群类似：11.8% [2]。同时有研究表明携带DNA修复基因突变的前列腺癌患者更易发生淋巴或远处转移，Gleason评分更高，总生存时间更短 [3， 4]。后续多项研究探索了DNA修复基因胚系突变在mCRPC的预后价值，但目前尚无统一结论 [5-7]。
该研究首次在mCSPC阶段明确了DNA修复基因胚系突变的预后价值，提示DNA修复基因胚系突变患者更易进展至去势抵抗。目前，对转移性前列腺癌患者进行DNA修复基因进行检测已经写入2019年中国前列腺癌基因检测专家共识，然而共识对检测时机并未明确，根据该项研究我们建议针对转移性前列腺癌患者在确诊时即接受基因检测，明确突变状态，对突变患者首先考虑强化治疗而非单纯内分泌治疗。值得注意的是，DNA修复基因突变同时是PARP抑制剂的有效作用靶点，能够从PARP抑制剂治疗中获益。今年五月份美国FDA分别批准了奥拉帕利和尼拉帕利应用于HRR基因突变或BRCA基因突变的mCRPC患者。然而去势敏感阶段DNA修复基因突变即表现出更快进展的特征提示我们，将PARP抑制剂的使用时机前移而非静待突变肿瘤病灶进展或许能进一步使得DNA修复基因突变患者获益。卵巢癌SOLO-1研究中奥拉帕利组对比安慰剂组可将BRCA患者PFS延长约3年的结果也印证了PARP抑制剂早期使用或可带来更大获益。目前在前列腺癌中，奥拉帕利联合阿比特龙一线应用于mCRPC的三期临床试验正在进行，最终的结果值得期待。
1. Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018;68(6):394-424.2. Wei Y， Wu J， Gu W， et al. Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients. Eur Urol 2019;76(3):280-283.3. Na R， Zheng SL， Han M， et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. Eur. Urol. 2017;71(5):740-747.4. Castro E， Goh C， Olmos D， et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement， distant metastasis， and poor survival outcomes in prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2013;31(14):1748-57.5. Castro E， Romero-Laorden N， Del Pozo A， et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol 2019;37(6):490-503.6. Antonarakis ES， Lu C， Luber B， et al. Germline DNA-repair Gene Mutations and Outcomes in Men with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Receiving First-line Abiraterone and Enzalutamide. Eur Urol 2018;74(2):218-225.7. Mateo J， Cheng HH， Beltran H， et al. Clinical outcome of prostate cancer patients with germline DNA repair mutations: Retrospective analysis from an international study. European urology 2018;73(5):687-693.
复旦大学附属肿瘤医院 主任医师，副教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，主攻前列腺癌根治术和综合治疗。2019年复旦大学青年五四奖章、上海市卫健委青年五四奖章获得者。入选2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才，入选第七届复旦大学十大医务青年，入选第三批复旦大学卓学人才计划，入选2015年上海市青年科技启明星计划。
担任Prostate Cancer and Prostatic Disease编委，以通讯作者在European Urology和Journal of Urology发表8篇论文，以第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖。
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科2018级硕士研究生，师从叶定伟教授团队著名泌尿肿瘤专家朱耀教授，主要从事前列腺癌相关的临床及基础研究。近年来，以第一作者或共同第一作者身份在European urology， Clinical cancer research 等国际权威期刊上发表SCI论文多篇，曾受邀在国际和国内大型专业会议上交流发言或壁报展示（包括欧洲泌尿外科年会、中国泌尿外科年会等）。主持上海市抗癌协会雏鹰计划一项，参与多项国家级基金撰写及申请并获得资助。
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