2020年6月6日HER TALK晚间直播间,汇聚了复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、广东省中医院陈前军教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、福建医科大学附属协和医院宋传贵教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、中国医科大学附属第一医院石晶教授和中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授等乳腺癌专家,各位专家就HER2阳性乳腺癌患者双靶治疗的有关热点问题进行了授课和讨论。本文就陈前军授课部分及双靶治疗相关问题的讨论内容进行了整理,以飨读者。
从NeoSphere到KRISITINE,新辅助双靶方案的演进和确认
陈前军教授:新辅助系统治疗有两大目标,其近期目标是使肿瘤局部控制(pCR),即服务于手术;远期目标是(亚临床)系统疾病控制(DFS),即服务于生存。而乳腺癌是全身性疾病,更要关注系统疾病控制的远期目标。我们把服务于手术的近期目标看做为“治标”,把以延长患者DFS和OS的远期目标比做 “治本”。
我的理念是新辅助治疗应该以改善远期生存为终极目标,如果局部手术切除效果较好,但患者生存没有改善,“皮之不存,毛将焉附”?因此,我的观点是理想的新辅助方案设计要标本兼治:既要改善DFS,又要能使肿瘤缩小。辅助化疗方案是大量循证医学证据证实可以提高患者生存的方案,因此2012年乳腺癌新辅助化疗Biedenkopf 国际共识中指出除临床研究之外,在常规实践中新辅助化疗方案的设计应该基于辅助化疗方案。
讨论问题1(总体理念):新辅助化疗的目标是在改善生存的基础上服务于手术?临床实践(研究除外),新辅助化疗方案设计基于辅助化疗方案设计?
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宋传贵教授:如果在选择新辅助治疗的时候是以达到手术条件为目的,我会在这个目的的基础之上进一步去争取改善生存。
郝春芳教授:新辅助化疗应该以辅助化疗方案为基础。新辅助治疗需要以治疗为目的进行分层,如果是初始可手术的患者,就争取改善整体人群的生存。如果是初始不可手术患者以获得手术条件为目的,可能更多的关注近期疗效,虽然近期疗效的提高未必会一定提高长期生存,但是数据告诉我们至少新辅助治疗不会损害患者的生存。
石晶教授:治疗的最终目标是改善患者远期生存,即使是不可手术患者新辅助治疗获得手术的条件后也是以争取改善患者的生存为目标。新辅助治疗中不一定要必须选择对辅助治疗十分有益的方案。某些新辅助治疗方案虽提高了患者pCR却没有改善患者生存,可能是副反应太多导致非乳腺癌死亡增加,也可能是临床研究的统计效能问题,使得获得pCR率提高的方案没有在统计学上观察到患者生存改善。
龚畅教授:短期局部效果和远期生存的改善都是理想状态,即使没有生存的进一步改善,但是通过新辅助治疗获得手术的条件或者减少手术创伤对患者来说也是获益的,局部效果会在长期生存改善的基础上更好的体现出来。
余科达教授:如果是可手术的患者,我同意新辅助化疗的目标是在改善生存的基础之上服务于手术。如果是不可手术的患者,新辅助的目的则是在服务手术的基础之上希望进一步改善生存,连手术都无法进行,则不能谈到更好生存的改善。
徐莹莹教授:最初新辅助治疗大多部分用于局部晚期患者,直到发展到现在我们才有一些关于新辅助的其他想法,因此让患者有手术治疗机会,并在此基础上锦上添花才是使患者有更好生存思路。
讨论问题2(具体方案):妥妥双靶新辅助化疗方案(THP)设计后蒽环是否可以豁免:Non-pCR:术后是否需要补蒽环?pCR:术后是否需要补蒽环?
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陈前军教授:Non-pCR患者术后是否需要补蒽环?NeoSphere和PEONY研究设计新辅助治疗THP方案共4周期,对于non-pCR的患者,由于不符合KATHERINE研究的T-DM1强化治疗的入组标准,所以术后均应用了蒽环。
4周期THP方案后达到pCR的患者是否可以豁免蒽环?早期针对所有的分子亚型的NSABP-B18/27新辅助治疗研究当中患者pCR率为13%;2008年Meta分析显示HER2阳性乳腺癌患者蒽环方案有更好的疗效,因此我们可以认为对HER2阳性乳腺癌患者,4个周期AC方案的患者pCR率应该会>13%。但在当前的双靶时代,即使AC方案达到pCR,也会在术后给予THP治疗。
反之,4个周期THP方案获得pCR后,是否可以考虑豁免蒽环呢?如果可以豁免则在逻辑上必须满足两个前提条件,第一,获得pCR等于系统疾病的治愈。第二,pCR后所加的某种治疗DFS改善为0。而患者获得pCR并不代表系统疾病的治愈,仍然存在较高的复发和转移风险。而且如果把pCR作为模拟考试100分,把之后的标准治疗的豁免比做放松学习,也不能保证正式高考(DFS,生存的改善)一定会取得好成绩。
2019年SABCS会议报道的荟萃分析指出妥妥双靶PH方案获得pCR后依然PH维持治疗,RFS提高7.5%,而豁免P的治疗使得RFS降低7.5%,因此pCR不是豁免某一治疗的条件。
陈前军教授:4个周期THP获得pCR,请问各位教授对后续蒽环的取舍?
宋传贵教授:首先蒽环在HER2阳性乳腺癌患者当中还是敏感和有效的,其次基于现有NeoSphere和PEONY研究,还是要参考这些试验的设计在后续辅助治疗当中应用蒽环。是否豁免蒽环是我们现有的思考和未来研究的方向。
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郝春芳教授:如果4个周期THP获得pCR,在现有阶段我会补充蒽环。但是在实际操作过程当中我不太会推荐4个周期的THP方案,而是会选择应用6个周期,如果6个周期THP的新辅助治疗方案达到pCR,对于那些淋巴结阴性的相对危险不是很高的HER2阳性乳腺癌患者才有可能会考虑豁免蒽环。
石晶教授:如果选择单化疗联合双靶向治疗,则某种程度上可能会包括身体耐受力差的患者,因此,对于身体条件差而选择4个周期THP的患者,pCR后我不会再应用蒽环,而可以把已经明确有效的THP方案再继续应用2个周期。正如陈教授提到的2019年SABCS会议报道的数据,导致RFS损失的原因是因为豁免了在新辅助治疗当中已经证实有效的药物之一,而4个周期THP方案获得pCR后,没有不继续应用THP的理由,如果不用THP则会使患者损失生存。同时,由于我们无法验证该患者对蒽环是否真正有效,因此对于基于体能状态或者其他因素既定4个周期THP方案达到pCR的患者,我可能会在有假设条件的基础之上豁免蒽环。
龚畅教授:我很少选择4个周期THP作为新辅助治疗方案,而会应用6个周期TCbHP,如果6个周期TCbHP获得pCR后我会以双靶进行维持,很少会主动推荐患者应用蒽环作为强化的辅助治疗方案。
余科达教授:临床治疗中,我也很少会选择6个周期THP,如果要四个周期,我会选择TCHP,即使C是环磷酰胺,辅助治疗阶段可能也不会再去补充2个周期化疗,因为在辅助治疗当中TC 4个周期是可以明确改善患者生存的。而根据BCIRG 006,如果应用Tcb,我会选择总共6个周期。在给患者制定方案的时候肯定会对完整的治疗方案进行预设,4个周期THP肯定是不完整的系统治疗方案,因此即使达到pCR也要完成当初既定的方案,因为只是在原方案进行一半的时候看到了很好的疗效而已。
徐莹莹教授:同意余科达教授的观点,同时指出HP双靶新辅助pCR后,会继续双靶维持而不宜豁免帕妥珠单抗。
陈前军教授:理论上4THP-4AC方案治疗反应率≥4THP,既然需要补充AC方案,是否同意在新辅助时期就应用该方案?
宋传贵教授:理论上我同意你的观点,但有效的辅助治疗前移到新辅助治疗,还需更多临床研究证实。
余科达教授:临床研究设计和临床试验有一定差异,因此,临床中可手术患者我同意用在新辅助阶段应用蒽环,不可手术患者我不同意将蒽环用在前。
徐莹莹教授:我会考虑将EC放在新辅助治疗时应用。即4个周期THP新辅助治疗,在手术后再辅以蒽环是一个“既前怕狼,又后怕虎”的选择。
陈前军教授:延伸问题,如果T3N1M0的HER2阳性乳腺癌患者,AC-THP或TCbHP新辅助治疗SD或PD,请问您是先手术后T-DM1还是会将T-DM1用在新辅助阶段再手术呢?
郝春芳教授:我会给患者做进一步分层,如符合手术的条件,我会先选择手术,后续可以应用T-DM1进行强化,如果初始不可手术,我会按照晚期二线治疗的原则应用TKI或者T-DM1。
龚畅教授:患者经过这样强的新辅助治疗方案效果不好,我会建议进行病灶的再次穿刺,明确是否存在生物学指标的变化。