编者按：近年来，免疫联合靶向治疗在各大癌症治疗领域进行的如火如荼。在晚期肾癌治疗领域，KEYNOTE-426研究先后在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）、ASCO 2019公布相关数据，Pembrolizumab联合axitinib一线治疗晚期或转移性肾癌方案逐渐受到临床医生认可，本届ASCO盛会KEYNOTE-426研究数据再次更新，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科施国海教授对该研究更新数据进行点评。
研究背景：随机开放标签的Ⅲ期KEYNOTE-426研究（NCT 02853331）第一次中期分析（至少7个月的研究随访）结果表明，Pembrolizumab（Pembro）+ axitinib（axi）作为晚期肾癌细胞癌（aRCC）的一线治疗方案，显著改善了患者的OS、PFS和ORR。本文介绍该研究最新进展。
研究方法：该研究共纳入861例接受一线治疗的晚期肾细胞癌患者，Karnofsky表现评分（KPS）≥70%，按1：1比例随机分配Pembrolizumab（200 mg 静脉注射 Q3W，最多35个周期）+axitinib（5mg 口服BID）（n= 432）或sunitinib治疗（50 mg口服QD，连续4周/停药2周）（n= 429），直至疾病进展、不能耐受毒性、研究者和患者决定停药等。按IMDC风险（有利vs中等vs较差）和地理区域（北美vs西欧vs世界其他地区）进行分层。主要终点是OS和PFS，次要终点是ORR、DOR和安全性。随机分组后6个月内，进行探索性分析，以评估客观反应率（目标病灶直径总和从基线最大减少）和OS之间的相关性。
研究结果：患者的中位随访时间为27.0个月（0.1-38.4）。与sunitinib组相比，Pembro+axi组OS得到改善（HR=0.68[95%CI，0.55-0.85]；P<0.001；24个月OS率：74% vs 66%）。中位OS（95%CI），Pembro+axi组未达到，sunitinib为35.7个月（33.3-NR）。与sunitinib组相比，Pembro+axi组改善了PFS，（HR=0.71[95%CI，0.60-0.84]；P<0.001；24个月PFS率，38% vs 27%）。Pembro+axi组和sunitinib组的中位PFS（95%CI）分别为15.4个月（12.7-18.9）和11.1个月（9.1-12.5）；ORR分别为60%和40%（P<0.0001）；CR率分别为9%和3%；中位DoR分别为23.5个月（范围1.4+~34.5+）和15.9个月（范围2.3-~31.8+）。
研究者在所有受试亚组中都观察到Pembro+axi的获益，包括IMDC风险亚组和PD-L1表达亚组。6个月后分析结果显示，根据Kaplan-Meier曲线和HR[95%CI]估计值，Pembro+axi组患者靶病变减少≥80%与按照RECIST v1.1标准完全缓解（CR）的患者OS相似（分别为0.20[0.05-0.84]和0.10[0.01-0.76]），并且未观察到新的安全性相关报道。
研究结论：Pembro+axi与舒尼替尼相比，Pembro+axi在一线治疗aRCC患者中继续显示出优越和持久的抗肿瘤活性，中位随访时间为27个月；未观察到新的不良反应。
免疫检查点联合靶向治疗在晚期肾癌患者中无论是客观反应率（ORR）和总体生存期（OS）都显示出较靶向治疗药物的优势，提示我们已经进入免疫联合靶向治疗时代，本研究我们可以看到以下几点：
1、PFS: Pembro+axi组和sunitinib组的PFS中值（95%CI）分别为15.4个月（12.7-18.9）和11.1个月（9.1-12.5），联合治疗组可以延长PFS，这种获益最终可能转化为OS优势，同时对于晚期肾癌的治疗，我们希望每种方案能否尽可能延长PFS，达到组合拳的作用。
2、OS：生存时间长是硬道理，如何延长生存期，获得更多治疗的机会，是晚期肾癌病人和医生的要求，本研究中，可以看到免疫联合靶向治疗在OS方面的获益，Pembro+axi组与sunitinib组相比，OS改善（HR，0.68[95%CI，0.55-0.85]；P<0.001；24个月OS率，74% vs 66%），这提出了另外一个问题，序贯治疗如何选择，根据目前的数据，早期应用联合治疗可能会带来更多的生存获益。
3、不良反应：更新的数据没有新的不良反应报告。我们中心应用下来，既往靶向治疗时代，存在国人和国外数据的差异。联合治疗方案我们随访的患者中发现不良反应较少，主要是肝炎。因此我们中心采用先用靶向治疗，过了靶向治疗不良反应时间窗以后再加上免疫检查点治疗，这样可以减少不良反应，同时不影响疗效，从机制上讲，免疫细胞的浸润需要局部血管组织的“正常化”，因此先用靶向治疗药物诱导血管正常化后再用免疫检查抑制剂可能会取得更好的效果。
4、分子标记物：肾癌的治疗疗效不断刷新，进入慢病治疗时代，选择更多，如何开展个体化治疗提高疗效减少不良反应是临床工作的终点，本研究显示不同IMDC风险亚组和PD-L1表达亚组，都观察到Pembro+axi的益处，但是鉴于联合治疗的费用问题，到底低危人群是否需要如此豪华方案，如何寻找适合我们国情的治疗方案是我们的工作目标。我们中心发现对于低危转移性肾细胞癌，已经进入大病医保的靶向治疗疗效与联合治疗接近，但是费用大大降低，对于广大工薪阶层实际上为更合适的选择。当然需要更多药物经济学的研究。
“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越”，我们希望总结国人的数据，进一步提高国人晚期肾癌的疗效，这点我相信会有我们自己的数据登上国际舞台。
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科
医学博士，副主任医师、副教授，硕士生导师
美国泌尿外科学会（AUA）国际会员
中国抗癌协会会员
上海泌尿外科学会微创学组成员
上海市肿瘤免疫治疗学组组员
《化学医学研究》（Chemistry medical research）、《癌症和临床肿瘤学杂志》（Journal of Cancer and Clinical Oncology）等期刊审稿人，浦东科技发展基金评委，上海住院医师规范化培训主考教师
第一作者发表SCI论文10余篇，其中肾癌临床研究成果发表在oncotarget（IF 6.3)等多篇杂志。中文论文15篇。在2012年和2015年美国泌尿外科年会、中国肿瘤学术大会、上海泌尿外科年会等国内外会议发言，被美国泌尿外科协会AUA年会接受壁报交流。参与编写《泌尿、男生殖系肿瘤临床进展》、《中国肿瘤临床年鉴》等著作。
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