PD-L1≥50%晚期肺癌治疗：免疫单药 or 联合化疗？且看临床研究证据和指南推荐

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/5/9 10:37:52  浏览量:11881

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PD-L1表达水平是目前应用较为广泛的预测免疫疗效标志物，尤其对于PD-L1≥50%的患者而言，Pembrolizumab因其更好的疗效及安全性已经成为这部分患者的标准治疗，对于这部分患者，联合化疗能否进一步提高疗效呢？

引言：PD-L1表达水平是目前应用较为广泛的预测免疫疗效标志物，尤其对于PD-L1≥50%的患者而言，Pembrolizumab因其更好的疗效及安全性已经成为这部分患者的标准治疗，对于这部分患者，联合化疗能否进一步提高疗效呢？由于PD-L1≥50%的患者约占驱动基因阴性患者的1/3，因此优化这部分患者的临床治疗十分必要。笔者近期参与线上讨论时，有很多临床医生对这一问题也颇为关心。因此，本文旨在结合现有循证医学证据，对这一问题进行总结和讨论，以期为临床医生的诊疗策略提供一些参考。

临床研究证据

 

KeyNote-024研究探索的是Pembrolizumab单药在PD-L1≥50%患者中的疗效及安全性，而KeyNote-189研究则是探索Pembrolizumab联合化疗在非鳞非小细胞肺癌中的疗效及安全性，其中涵盖了PD-L1≥50%的亚组分析，且两项研究均已经进行了数据更新，因此，通过这两项研究的间接比较，或许可以得到宝贵的线索。

 

更新后的KeyNote-024研究中，患者的中位PFS为10.0个月，OS为30.0个月，2年OS率为51.5%[1]；而更新的KeyNote-189研究，在PD-L1≥50%的亚组患者中，其PFS和OS分别为11.1个月和未达到，2年OS率为51.9%[2]。可以看到，在PD-L1≥50%的人群中，单药Pembrolizumab或联合化疗，两者的中位PFS和2年OS率几乎相差无几(图1)。

 

图1. KeyNote-024(A)和189研究中PD-L1≥50%患者(B)的OS

 

而发表于International Journal of Cancer的另一项研究则通过荟萃法分析[3]，间接比较了在这部分患者中，免疫单药或联合化疗的疗效。这项研究发现，在PD-L1≥50%的患者中，免疫治疗的基础上联合化疗可以给患者带来PFS的获益，可以将疾病进展风险降低46% (HR=0.54， 95% CI: 0.35-0.82)，但这种PFS的获益却并未能转化为OS的获益 (HR=0.86， 95% CI: 0.65-1.14)(图2)。

 

图2. 免疫联合化疗的PFS及OS获益

 

2019年世界肺癌大会上，我国学者报告了卡瑞丽珠单抗联合化疗一线治疗非鳞、非小细胞肺癌的疗效及安全性，这项研究在ITT人群中得到了阳性结果，亚组分析显示，对于PD-L1≥50%的患者，联合化疗可以将疾病进展风险降低61%，由于样本含量较少(联合组和单药组分别为29例和20例)，这一差异未发现有统计学意义(HR=0.39， 95% CI: 0.14-1.01)(图3)，但如此巨大的差异仍然需要引起重视。

 

图3. 卡瑞丽珠单抗±化疗在PD-L1≥50%患者中的分析

 

指南推荐

 

CSCO指南：对于PD-L1≥50%的患者，CSCO指南仅仅推荐Pembrolizumab单药，并未涉及联合化疗的相关问题，而另外两项指南——NCCN和ASCO指南均做了推荐。

 

NCCN指南：在NCCN指南中，对于PD-L1≥50%患者，单药Pembrolizumab作为I类优先推荐，联合化疗同样作为I类推荐，但只是普通推荐，并不是作为优先推荐。所不同的是联合的化疗方案有所不同，腺癌联合的方案为培美曲塞联合卡铂，而鳞癌推荐联合的方案是紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂(图4)

 

图4. NCCN指南推荐

 

ASCO指南：ASCO指南的基本思想与NCCN指南相似。在ASCO指南中，对于PD-L1≥50%患者，单药Pembrolizumab仍然作为优先推荐，但在某些特殊情况下，可以考虑联合治疗，这种特殊情况包括患者症状明显或肿瘤负荷较大。对于鳞癌患者，也进行了类似的推荐，但联合的化疗方案推荐的是紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇，这一点和NCCN指南类似(图5)。同时，专家组也进行了两点提醒：1、通常情况下，对于这部分患者单药治疗已经足够，如果联合治疗，需要考虑毒性及患者的耐受性；2、由于目前缺乏头对头的比较，因此医生应当根据患者情况拟定个体化治疗方案。

 

图5. ASCO指南推荐

 

小结及思考

 

从现有的循证医学证据来看，对于PD-L1≥50%的患者，采用单药Pembrolizumab还是与化疗联合，目前数据并不统一。这一方面可能和药物有关，另一方面因为数据均是来自于间接比较而非头对头比较，基于亚组分析仅能得到探索性信息而不能得到确证性的结论，这和亚组分析是否预设、样本含量等众多因素有关；从指南角度来看，对这部分患者的推荐并未出现较大歧义，不管是Pembrolizumab单药还是与化疗联合，均可以作为治疗选择，但Pembrolizumab单药的推荐级别更高。因此，临床上遇到这样的患者，或许两种治疗决策均可以。

 

参考文献：

1.Reck M  et al.J Clin Oncol.2019 Mar 1;37(7):537-546.doi: 10.1200/JCO.18.00149.

2.Gadgeel S et al. J Clin Oncol. 2020 Mar: JCO1903136. doi: 10.1200/JCO.19.03136.

3.Liang H et al. Int J Cancer.2019 Dec 1;145(11):3011-3021. doi: 10.1002/ijc.32366.

 

版面编辑：洪江林  责任编辑:张彩琴

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