既往认为，驱动基因突变和PD-L1高表达往往是互斥的，但随着PD-L1检测的普及，两者共存的现象并不少见。既往一项小样本研究首先探索了这一问题[1]。在这一研究中，71例患者同时接受PD-L1及EGFR/ALK/ROS1检测，结果发现，仅1.4%的患者PD-L1高表达(≥50%)合并驱动突变。但这一结果与后续几项研究存在较大差异。

 

6月2日Lung Cancer杂志在线发表的EXPRESS研究[2]是一项多中心、前瞻性研究，旨在探索真实世界中，PD-L1的表达特点及不同国家/地区PD-L1的表达差异。研究共入组2368 例患者接受PD-L1检测，是该领域最大样本含量的研究，结果发现，分别有13%和20%的EGFR/ALK 突变阳性患者TPS≥50%， ALK融合突变的患者似乎更容易合并PD-L1高表达。

 

随后，另外一项研究也得出了相似的结论[3]，在这项研究中，71例EGFR和9例ALK阳性的患者中，分别有7例(9.9%)和2例(22.2%)为 PD-L1高表达。有趣的是，既往一项基于亚裔人种的研究发现，ROS1融合的患者有较大比例同时存在PD-L1高表达。这项研究中，407患者接受驱动基因检测并发现14例(3.4%)携带ROS1融合的患者，这14例患者中，12例(85.7%)患者 PD-L1表达＞1%，5例(35.7%)患者PD-L1表达≥50%[4]。

 

部分晚期NSCLC患者确实可以存在驱动基因突变和PD-L1高表达同时存在，若以50%做为截断值，这一比例约为1.4%-35.7%，研究结果具有较大差异，尤其携带ALK及ROS1融合的患者似乎更容易合并PD-L1高表达。

 

对于携带敏感驱动突变的患者，相应的靶向药物应当作为首选。PD-L1高表达对靶向治疗的疗效有何影响呢？

 

既往一项研究[6]通过SP142检测PD-L1表达，以5%和50%作为截断值将患者分为强表达、弱表达和不表达三组，接受一代TKI治疗后，三组的ORR分别为35.7%、63.2%和67.3%，PFS分别为3.8个月、6.0个月和9.5个月，与不表达组相比，弱表达和强表达的患者发生疾病进展的风险分别提高2.86倍(95% CI: 1.53-5.35)和5.19倍(95% CI: 2.72-9.86)。在19del的患者中，三组的PFS为3.0个月、7.0个月和12.0个月，而在21L858R突变的患者中，三组的PFS分别为4.7个月、6.0个月和9.0个月。

 

这一研究得到了另外一项回顾性研究的确认[7]。这项研究分别纳入66例EGFR-TKI原发耐药的患者和57例疾病被控制的患者(即疗效评估为SD/PR/CR)。原发耐药组和疾病控制组TPS≧50%的患者比例分别为22.7%和1.8%；两组TPS≧25%的患者比例分比为30.3%和3.5%；两组TPS≧1%的患者比例分比为45.5%和12.3%，差异均具有统计学意义。若以1%作为截断值，PD-L1阳性表达患者的耐药风险为阴性表达患者的5.95倍(95% CI: 2.35-15.05， P＜0.001)；当以25%和50%为截断值时，PD-L1阳性表达患者的耐药风险分别为阴性表达患者的11.96倍(95% CI: 2.65-53.87， P＜0.001)和16.47倍(95% CI: 2.10-129.16， P＜0.001)。PD-L1＜1%和PD-L1≧1%患者的PFS分别为7.3个月和2.1个月。

 

关于PD-L1高表达对于ALK-TKI及ROS1-TKI治疗疗效的影响，目前研究数据尚不多见。

 

从现有数据来看， PD-L1表达与较差的TKI疗效有关，若表达超过50%，则接受一代TKI单药治疗的PFS在5个月以内。

 

在携带驱动基因突变的晚期NSCLC患者中，研究者对后线免疫单药、后线免疫联合靶向、后线免疫联合化疗及一线免疫联合靶向等不同的治疗模式均有探索和分析。

 

后线免疫单药：ATLANTIC研究[8]是一项II期临床研究，旨在探索PD-L1抑制剂Durvalumab单药三线及三线后治疗NSCLC患者疗效及安全性。研究根据驱动基因突变状态及PD-L1表达水平将患者分为三组：

 

队列1 为携带EGFR/ALK突变的患者（根据PD-L1表达水平，以25%为截断值分为A、B两组）

 

队列2 为EGFR/ALK突变阴性的患者（同样根据PD-L1表达水平，以25%为截断值分为A、B两组）

 

队列3为EGFR/ALK突变阴性且PD-L1表达超过90%的患者

 

三个队列的ORR分别为12.2%、16.4%和30.9%；队列1中，A、B两组的PFS均为1.9个月，OS分别为9.9个月和13.3个月；队列2中，A、B两组的PFS分别为1.9个月和3.3个月，OS分别为9.3个月和10.9个月；而队列3的PFS仅为2.4个月，OS尚未达到。从数值上来看，驱动基因阳性晚期NSCLC患者后线接受Durvalumab单药治疗时，ORR数据较差，PFS及OS与驱动基因突变阴性的患者无明显差异(ALTER-0303研究中，三线及以后接受安罗替尼单药治疗，OS同样约为9个月)，因此，在缺乏标准治疗时，Durvalumab单药治疗也可能是这部分患者的潜在治疗选择之一。

 

另外一项回顾性研究[9]则得出了相似的结论，携带EGFR/ALK突变的患者接受免疫治疗的ORR仅3.6%，PFS与ATLANTIC研究相似，为2.07个月，但相较于野生型患者，其ORR(23.6%， P=0.053)及PFS(2.58个月， P= 0.018)均要更差。

 

因此，从现有数据来看，针对驱动基因突变阳性的患者，后线免疫单药治疗在患者无标准治疗的情况下提供了一个潜在的治疗手段，但疗效尚不能令人满意，且较驱动基因阴性的患者可能效果更差。

 

后线免疫联合靶向：Checkmate-012研究[10]分析了Nivolumab联合厄洛替尼后线在驱动基因阳性的患者疗效及安全性。入组的21例患者中，20例患者既往接受过TKI类药物治疗。整个队列的ORR仅为15%，25%的患者出现3度以上不良反应；中位PFS和OS仅为5.1个月(95% CI: 2.3-12.1个月)和18.7个月(95% CI: 7.3-未达到)。5.1个月的中位PFS和驱动基因突变阳性患者一线TKI治疗进展后接受含铂双药化疗的疗效在数值上相似(IMPRESS研究中，EGFR突变患者接受一代TKI进展后，在化疗基础上联合安慰剂或继续联合一代TKI治疗，PFS均为5.4个月)。

 

后线免疫联合化疗：近期，IMpower-150研究公布了其关键亚组的分析结果[11]，其中包括了驱动基因突变阳性的队列，在这一队列中，所有患者均接受过靶向治疗但未接受化疗。在EGFR突变人群中，贝伐+紫衫+卡铂的基础上联合Atezolizumab在数值上有改善患者预后的趋势(HR=0.61， 95% CI: 0.29-1.28)，尽管无统计学差异，但两组的生存曲线明显分开，贝伐+紫衫+卡铂组的OS为18.7个月，在此基础上联合Atezolizumab的OS尚未达到，且联合Atezolizumab组无论在12个月、18个月和24个月时，OS率均更好；而在携带EGFR敏感突变组，联合Atezolizumab治疗则显示出了统计学的优势(HR=0.31， 95% CI: 0.11-0.83)。

 

因此，从现有数据来看，携带EGFR敏感突变的患者，接受靶向治疗耐药后，化疗联合贝伐单抗的基础上，进一步联合免疫治疗可以给患者带来获益。

 

一线免疫联合靶向：Checkmate-370是一个多队列的研究[12]，队列E分析了在ALK融合阳性的患者中，一线克唑替尼联合Nivolumab (240mg Q2W)的疗效及安全性，这项研究仅仅入组13例患者后，38%的患者出现严重肝损伤，2例患者因肝损导致死亡，因此研究被提前叫停，而已经入组的13例患者，其ORR仅为38%。2018年ASCO年会上，另一项研究[13]则分析了二代药物阿来替尼联合Atezolizumab的疗效及安全性，这项研究首先入组7例患者观察该治疗策略的安全性，随后进一步扩展入组14例患者观察其疗效。在入组的21例患者中，66.7%的患者发生3度及以上不良反应，ORR为85.7%，PFS仅为21.7个月，低于ALEX研究34.8个月的PFS的数据。

 

因此，从现有数据来看，对于ALK融合阳性的晚期NSCLC患者，一线免疫联合靶向治疗非但不能带来获益，有可能使严重不良反应发生率增加。

 

参考文献：

 

1. Rangachari D et al. J Thorac Oncol. 2017 May;12(5):878-883.

 

2. Dietel M et al. Lung Cancer， Accepted Manuscript， Available online 12 June 2019

 

3. Yoneshima Y et al. Lung Cancer. 2018 Apr;118:36-40

 

4. Lee J et al. Thorac Cancer.  2019 Jan;10(1):103-110

 

5. Hata A et al. Lung Cancer. 2017 Sep;111:182-189.

 

6. Su S et al. J Thorac Oncol.2018 Nov;13(11):1668-1675.

 

7. Hsu KH et al. Lung Cancer.2019 Jan;127:37-43

 

8. Garassino MC et al. Lancet Oncol.2018 Apr;19(4):521-536

 

9. Gainor JF et al. Clin Cancer Res.2016 Sep 15;22(18):4585-93.

 

10. Gettinger S  et al. J Thorac Oncol.  2018 Sep;13(9):1363-1372.

 

11. Reck M et al. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):387-401.

 

12. Spigel DR  et al. J Thorac Oncol.  2018 May;13(5):682-688.

 

13. Kim DW， et al. 2018 ASCO Abstract 9009.