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免疫检查点抑制剂的不良反应，你了解了吗？

作者:肿瘤瞭望日期:2018/11/16 15:40:33 浏览量:19862

免疫检查点抑制剂的引入极大地改变了多种癌症的临床治疗，然而由于这些药物与之前使用的癌症治疗药物有很大不同，因此临床医生现在需要处理一系列新的不良反应。那么，临床常见的免疫检查点抑制剂不良反应有哪些呢？它们应该如何进行临床管理呢？

美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学的Douglas B. Johnson博士及其同事最近JAMA在线发表的一篇文章，重点强调了非肿瘤学专家的医生可能会遇到的最常见副作用，“因为这些药物的使用越来越常见，熟悉他们的不良反应对于多个临床学科的医生来说非常重要。”

发生免疫治疗药物不良反应后如何处理？

免疫治疗药物的不良反应会影响各种各样的器官，最常见的包括皮肤、胃肠道、肺、内分泌器官（甲状腺，肾上腺，脑下垂体）、肌肉骨骼、肾脏、神经、血液、心血管和眼部系统。

总体而言，自身免疫事件通常与抗-CTLA-4药物如ipilimumab呈剂量依赖性，然而许多作用于程序性细胞死亡途径，抗PD- 1 / PD-L1的检查点抑制剂药物如nivolumab，pembrolizumab以及现在可用的许多其他药物却不是这样。

一般来说，免疫治疗相关不良事件最常发生在治疗的前12周内，然而也有患者可能在治疗停止后长达6个月后出现。大多数不良反应呈急性，且通常会对1至7天的类固醇治疗产生反应。通常，用低剂量糖皮质激素（泼尼松，0.5 mg / kg）治疗轻度不良反应，而高剂量糖皮质激素（1-2 mg / kg）用于治疗更严重的不良事件。

文章指出，约10％的患者在类固醇治疗结束后会出现不良事件，接受抗PD-1单药治疗的患者中约有5％需要住院治疗。抗-CTLA-4 /抗-PD-1免疫联合疗法增加了不良事件的风险，约36％接受联合治疗的患者可能需要住院治疗。

如果患者在类固醇治疗3-7天后没有症状改善，那么应该考虑疾病特异性以及使用二线免疫抑制治疗药物，如英夫利昔单抗或霉酚酸酯。由于自2011年以来，检查点抑制剂仅在商业上可用，因此尚未对其长期不良事件进行探究。

免疫治疗具体不良事件有哪些？

皮肤毒性

免疫治疗药物最常见的不良反应与皮肤有关，发生率高达30％，包括瘙痒、痤疮样皮疹和中毒性表皮坏死松解症。局部使用类固醇和抗组胺药可有效控制轻度炎症，持续性或更严重的病例可能需要大剂量的全身性类固醇。

水疱或粘膜受累很少见（<1％）;它们的发生表明是大疱性疾病或Stevens-Johnson 综合征，需要及时进行皮肤病学评估并使用高剂量类固醇治疗。

结肠炎

结肠炎是另一种常见的不良事件，使用ipilimumab治疗的患者中约有25％发生，使用抗PD-1 / PD-L1单一疗法治疗的患者中发生率低于5％，症状包括水样腹泻（90％以上患者出现）、腹部不适和下消化道出血，多达20％的患者可观察到。

轻度至中度结肠炎（相对于基线每天增加6次以下排便）通常可以通过水合和止泻药物来控制。严重腹泻（每天比基线增加6次以上排便）或持续超过5-7天的轻度至中度病例需要高剂量类固醇（1-2 mg / kg /天）。对于具有腹膜征、脱水、电解质紊乱或大便非常频繁（> 10-15天/天）的患者，应考虑静脉注射类固醇和入院治疗，因为这种副作用可能会危及生命。

其他罕见不良反应

不太常见的不良事件还包括肺炎，这也可能危及生命，发生率约为2％~5％。在接受抗CTLA-4治疗的患者中，垂体炎症发生率高达10％，但其他的免疫治疗药物很少发生。肝炎在抗-CTLA-4抑制剂中更常见（10％），但在接受抗PD-1 / PD-L1抑制剂的患者中只有1％可见。

炎症性心肌炎发生率不到1％，但死亡风险高（20％~50％），通常表现为并发骨骼肌肌炎，可能是暴发性。

神经毒性非常罕见（<1％），但可能很严重，可能表现为格林 - 巴利综合征、重症肌无力和脑炎。

这些不太常见不良事件的管理取决于它们的临床表现和严重程度。美国临床肿瘤学会（ASCO）和国家综合癌症网络（NCCN）最近也制定了联合指南用于评估和管理检查点抑制剂的不良反应。

版面编辑：洪山责任编辑:唐蕊蕾

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