短短2年的时间，PD-（L）1免疫检查点抑制剂迅速蹿红、频频霸屏各大肿瘤国际会议。肺癌领域是目前已上市的5款PD-（L）1抑制剂的重要战场，Keytruda、Opdivo等都在不遗余力的开拓肺癌适应症。在迄今全球逾4000多项肿瘤免疫治疗研究中，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的Keynote系列研究似乎最能代言PD-（L）1抑制剂的成长轨迹。让我们一起梳理肺癌领域Keynote系列研究，探知2018年ASCO大会最令人期待的研究及讨论会场。
轨迹1：单药、一线和PD-L1（TPS）＞1%
2016年ESMO率先点燃PD-（L）1抑制剂的熊熊战火。大会公布的Ⅲ期研究Keynote-024中，与传统化疗比较，单药帕博利珠单抗组（PD-L1＞50%）的PFS2和OS均获得改善，奠定了帕博利珠单抗进入晚期肺癌一线序列的基础。同时公布的CheckMate-026在挑战PD-L1>5%的抗争中落下马来，但究竟是产品本身还是试验设计，还是PD-L1检测的问题，尚未有明确答案，而“PD-L1（TPS）＞1%”（根据K药的临床数据，这大约是2/3的非小细胞肺癌患者）仍是众多PD-（L）1抑制剂不言放弃的目标。
帕博利珠单抗首战告捷，继续稳扎稳打地向着第2个堡垒“PD-L1（TPS）＞1%”前进。2018年4月9日，默沙东公司公布Keynote-042中期分析数据显示，在PD-L1 阳性（TPS ≥1）患者中，帕博利珠单抗优于标准化疗，可显著延长患者总生存期。帕博利珠单抗再次迎来里程碑式的胜利。Keynote-042研究结果将作为肺癌领域仅有的1个LBA（Late-Breaking Abstract）摘要在本届ASCO大会公布并讨论，成为本届大会关注的焦点之一。刚刚在AACR大会上口头报道KN189数据的Leena Gandhi教授会做现场点评。
轨迹2：一线联合免疫治疗晚期肺癌
从目前研究看，PD-（L）1抑制剂单药应用仍离不开检测PD-L1（TPS）的前提，但临床中仍有部分患者PD-L1状态不明。Ⅱ期研究Keynote-021中，G1亚组123例晚期或转移性的非鳞状NSCLC患者接受“帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂”治疗后的PFS和OS显著延长达19个月和30个月，开启了“PD-（L）1抑制剂+化疗”等联合治疗策略的探索。此次ASCO大会上进一步公布了2年总生存的结果（摘要号:9026），帕博利珠联合化疗组以67%再次完胜化疗组的48%，而且是化疗组73%的患者二线交叉到免疫检查点抑制剂治疗的情况下。让我们拭目以待。
2018年AACR上集中公布了3项联合方案的Ⅲ期研究（Keynote-189，IMPower-150和CheckMate-227），Keynote-189继续以PFS和OS双阳结果夺人眼球。而在即将召开的2018年ASCO大会上，帕博利珠单抗联合免疫治疗的另一项Ⅲ期重磅研究Keynote-407的第二次中期分析结果也即将公布。该研究第一次中期分析结果已显示，使用“化疗+帕博利珠单抗”治疗初治晚期肺鳞癌患者的ORR几乎增加一倍。Keynote-189和Keynote-407两项研究完整诠释了“帕博利珠单抗+化疗”一线治疗晚期NSCLC中PD-1抑制剂联合化疗的联合策略。
无独有偶，2018ASCO大会上另一项联合免疫治疗研究IMPower131也在众人的翘首企盼之中，该研究主要评估“卡铂紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合atezolizumab”用于晚期鳞癌一线治疗。目前Keynote-407和IMPower131两项研究结果均已经递交FDA，哪个联合方案将被最新获批仍不得而知，但本次ASCO大会上的另一场有关肺癌免疫治疗一线方案的大讨论肯定会座无虚席。
Keynote临床试验的两条故事线并驾齐驱，让我们清晰地看到了目前PD-（L）1抑制剂的两条主要研发路线。2018年ASCO大会上，以帕博利珠单抗为代表的PD-（L）1抑制剂势将掀起一场肺癌免疫治疗的大讨论。《肿瘤瞭望》将在芝加哥前线，第一时间传递Keynote-042（LBA4）、Keynote-407、IMPower-131（LBA9000）等重磅研究结果；并邀请国内外大咖共同解读和讨论，一起见证肺癌免疫“K时代”的来临，敬请期待！
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