肿瘤暸望：盛夏蓬勃，西湖论道。由诺华医学部举办的乳腺癌全球巡讲中国站（BC Tour China 2017）在7月30日杭州隆重召开。本次会议聚焦乳腺癌内分泌和靶向治疗领域，邀请国内外重量级乳腺肿瘤专家，分享前沿治疗进展，共话临床热点问题。
在本次学术巡讲期间，《肿瘤瞭望》特别邀请福建医科大学附属协和医院宋传贵教授接受专访，对乳腺癌内分泌靶向治疗的研究结果和未来发展进行了梳理和分析。
宋传贵教授
「逆转」HR+HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药
宋传贵教授：激素受体（HR）阳性亚型占乳腺癌的大多数，以内分泌治疗为主。虽然疗效肯定，但一部分患者甚至会在五年后出现复发和转移。对于经过前线内分泌治疗的HR阳性转移性乳腺癌而言，如何克服、逆转耐药，减少疾病进展风险改善预后，是亟待解决临床难题。
乳腺癌内分泌治疗靶点主要集中在以下三个方面：第一个也是最关键的是雌激素受体（ER）通路，相关药物以辅助治疗中常用的他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（AI）为核心。在这些基本药物治疗失败后，还可以选择不可逆ER受体下调剂氟维司群，相关研究证实其在晚期乳腺癌患者中能够改善患者的无进展生存（PFS）。
第二个是PI3K/AKT/m-TOR通路，相关药物以m-TOR抑制剂依维莫司为代表。基于BOLERO系列研究，依维莫司成为晚期乳腺癌内分泌治疗领域的重要选择之一。BOLERO-2试验的治疗对象是非甾体类AI（NSAI）治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，研究显示，这类患者二线选择依维莫司联合甾体类AI（依西美坦）治疗可以进一步延长PFS（中央评估：11.0个月vs 4.1个月）。
从入组患者来看，BOLERO-2研究体现了诊疗实际情况，主要纳入的是辅助治疗期间或结束后12个月内复发，或者晚期治疗期间或结束后1个月内疾病进展的患者，因此研究结论在临床上有很强的推广和应用价值。
第三个是细胞周期通路，相关药物主要是细胞周期蛋白激酶4和6（CDK4/6）抑制剂。细胞周期被人为分为G1期、S期、G2期和M期，决定细胞命运的关键点是通常是在G1过渡到S期之前一段时间。现在发现，细胞周期蛋白D（Cyclin D）和CDK4/6在G1期相结合，促使RB蛋白磷酸化，释放E2F转录因子，细胞从而可以顺利通过G1/S限制点，进入下一时相（S期）进行增殖和分裂。
CDK4/6抑制剂影响Cyclin D和CDK4/6形成复合体，抑制RB蛋白磷酸化，E2F转录因子释放受阻，肿瘤细胞周期无法顺利进行下去。这一定程度抑制了肿瘤细胞增殖，延迟疾病进展速度。
不管是激素敏感型，还是相对内分泌耐药型晚期乳腺癌，针对以上三类通路的药物都是临床可选治疗策略，但适用范围还要根据患者的具体情况判断。
CDK4/6抑制剂的晚期一线应用
宋传贵教授：HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌无法使用抗HER2治疗，因此内分泌治疗成为最重要选择。前面提到，高选择性CDK4/6抑制剂可以阻断肿瘤细胞周期，目前相对比较成熟药物的主要有三种，包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib，已经完成了多个临床研究，奠定了CDK4/6在晚期乳腺癌内分治疗中的地位。
Palbociclib的主要临床试验是PALOMA系列研究，在晚期一线治疗领域有Ⅱ期的PALOMA-1和Ⅲ期的PALOMA-2。这两项研究均显示，在NSAI基础上增加Palbociclib可以使HR阳性晚期乳腺癌患者的PFS延长10个月以上，一致的结果促使美国FDA加速审批其晚期一线适应证。
Ribociclib的主要临床试验是MONALEESA系列研究，其中晚期一线应用主要是MONALEESA-2。在这项研究中，与单药来曲唑相比，Ribociclib联合来曲唑作为一线方案治疗绝经后HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，患者有明确的PFS获益（＞10个月）。
Abemaciclib的主要临床试验MONARCH系列以晚期二线治疗为主，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上有相关报道。总体来讲，CDK4/6抑制剂已经从晚期一线扩展到晚期二线，该药的出现大大改善了HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的PFS。
CDK4/6抑制剂的晚期二线应用
宋传贵教授：通过前面的研究回顾不难发现，CDK4/6抑制剂应用于晚期一线治疗所针对的患者群体基本都是内分泌敏感型乳腺癌，因为入组的患者均为辅助治疗结束12个月以上或者初诊Ⅳ期。但就晚期二线治疗而言，多数患者都经历过一线治疗失败，也就是处于内分泌相对耐药状态。
CDK4/6抑制剂在晚期二线中应用的Ⅲ期临床试验代表是PALOMA-3和MONARCH-2。在PALOMA-3研究中，Palbociclib联合氟维司群治疗内分泌耐药的晚期乳腺癌，因为在延长PFS上效果显著，该研究被提前终止。结果显示，中位随访8.9个月，两药联合对比单药氟维司群的中位PFS分别为9.5个月 vs 4.6个月。
2017年ASCO大会上公布了MONARCH-2研究数据，该研究采用Abemaciclib联合氟维司群二线治疗晚期乳腺癌，对比单药氟维司群得到5个月以上的PFS获益优势（中位PFS：16.4月vs 9.3月）。尽管不像在一线领域那样惊喜，但CDK4/6抑制剂在晚期二线治疗中能够进一步延长乳腺癌患者的无进展生存期这点还是非常明确的。
在临床决策中，HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌又多了一个非常重要的选择。瞄准肿瘤细胞周期的CDK4/6抑制剂同时在晚期一线和二线领域拥有一席之地，一步步提高了PFS获益。这种治疗模式不会仅局限在CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群，未来出现更多细分亚型后，也有希望与新型分子靶向治疗联合，以获得更好治疗效果，扩展晚期乳腺癌治疗“武器库”。
依维莫司BOLERO-4研究分析
宋传贵教授：刚才分析了很多CDK4/6抑制剂在肿瘤细胞周期中的作用，在这之前，m-TOR抑制剂依维莫司已经显示出乳腺癌逆转内分泌耐药的作用。BOLERO-2研究证实，对NSAI治疗失败后的晚期患者，依西美坦联合依维莫司可以提供5个月以上的PFS延长。那么在晚期一线治疗情景下，依维莫司能否给出满意的疗效呢？
今年ASCO大会上公布了BOLERO-4研究的最新数据。该研究是一项开放标签的单臂Ⅱ期临床试验，针对绝经后HR阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，给予依维莫司+内分泌一线/二线治疗。
由入组标准可知，BOLERO-4研究中的晚期患者基本属于内分泌相对敏感型。虽然是单臂研究，但以BOLERO-2研究数据为参考，来曲唑（NSAI）联合依维莫司一线治疗结果符合预期，中位随访23.5个月，中位PFS达到21.7个月，客观缓解率为43.6%，临床获益率为74.3%；依西美坦联合依维莫司二线治疗的中位PFS为3.7个月。
BOLERO-2和BOLERO-4两项研究提示，晚期一线应用NSAI+依维莫司依旧优于单药NSAI，即使一线NSAI治疗失败，后续还可以联合NSAI和依维莫司以实现一定程度的疾病缓解。另外，从作用机制看，依维莫司是乳腺癌PI3K/AKT/m-TOR通路的基石药物，在基石之上，可根据实际情况选择NSAI或甾体AI。
[CDK4/6抑制剂+AI] vs [依维莫司+依西美坦]，如何选择？
宋传贵教授：分析每一项临床研究，都要搞清楚患者是谁，入组的患者类型代表了这项研究的肿瘤背景，也为临床实践划定了指导范围。目前CDK4/6抑制剂在一线治疗中数据更完善，一线治疗研究中的患者绝大多数属于内分泌敏感型。而在以BOLERO-2为代表的依维莫司研究中，患者多属于内分泌相对耐药型。
结合我国的临床实际情况和药物可及性，如果遇到NSAI治疗失败并具有内分泌耐药表现的乳腺癌患者，可以参照BOLERO-2研究，给予其甾体AI联合依维莫司治疗。即使是初诊晚期患者，同样也可以借鉴BOLERO-4研究，在依维莫司基础上先使用NSAI，进展后换用甾体AI。
从研究结果来看，CDK4/6抑制剂主要针对内分泌相对敏感的患者，临床用药需要有一定针对性。CDK4/6抑制剂+AI与依维莫司+依西美坦如何选择，或许可以根据内分泌敏感性进行判断，进而理解不同临床试验的价值，最大程度给患者提供生存获益。
专家简介
宋传贵教授
福建医大附属协和医院乳腺外科主任医师、教授、博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会常务理事兼乳腺疾病委员会常委
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
国家卫计委合理用药专委会乳腺组委员
JCO中文版编委、《国际乳腺癌论坛》编委
复旦大学肿瘤学博士毕业，美国安德森肿瘤中心访修
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