免疫治疗进击晚期肛管鳞癌：从无解的困难到希望的曙光-肿瘤瞭望

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免疫治疗进击晚期肛管鳞癌：从无解的困难到希望的曙光

作者:肿瘤瞭望日期:2017/3/7 10:17:05 浏览量:18765

肛管鳞癌相对少见，仅占消化道恶性肿瘤约2%，全世界每年新发病例27000例左右。

　　编者按

　　肛管鳞癌相对少见，仅占消化道恶性肿瘤约2%，全世界每年新发病例27000例左右。尽管绝大多数局部早期肛管鳞癌可仅靠放化疗治愈，但仍有25%的患者发展至疾病转移。目前，针对难治性转移性肛管鳞癌并无明确的治疗共识，此类患者的预后亟待提高。

　　在致病危险因素中，超过90%的肛管鳞癌与人乳头瘤病毒（HPV）病毒感染相关，但现阶段HPV预防性疫苗使用不足，青少年接种率不理想。另一方面，世界范围内肛管鳞癌的发病率也在不断攀升，预计未来10年还会继续升高。

　　在致病机理方面，HPV病毒E6和E7蛋白是引起肛管鳞状上皮恶变的主谋。致癌蛋白具有的免疫原性可促使人体调动免疫杀伤功能抗击肿瘤细胞，基于这一机制，目前火热的免疫治疗，尤其是PD-1/L1抑制剂或可发挥有效的治疗作用。

　　Nivolumab是人源化PD-1单克隆抗体，在包括黑色素瘤、头颈鳞癌、非小细胞肺癌和肾癌等多种晚期实体瘤中显现出良好的治疗作用。2017年2月，Nivolumab治疗晚期经治肛管鳞癌的Ⅱ期临床研究NCI9673在线发表于LancetOncology杂志。

　　研究概要

　　NCI9673是一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究，由美国10个医疗学术中心共同开展。研究纳入了37例难治性转移性肛管鳞癌患者，给予nivolumab3mg/kg二周一次治疗。

　　研究的主要终点是意向治疗人群的缓解率（RECISTv1.1），本次数据截止时研究还在继续。

　　对于纳入研究的37例患者，9例达到缓解（24%），包括2例完全缓解和7例部分缓解。

　　安全性方面，3级不良事件为贫血（n=2）、疲劳（n=1）、皮疹（n=1）和甲状腺功能减低（n=1）。无严重不良事件报告。

　　肛管癌的治疗前景

　　现阶段，局部晚期或转移性肛管鳞癌患者治疗多采用氟尿嘧啶和顺铂联合化疗，中位生存时间不足1年。在缺少大型临床研究的情况下，这一方案已经用了20余年。而靶向其他信号通路诸如p53、VEGFR、PI3K/AKT和sonichedgehog等的治疗探索均未取得明显成功。

　　由于HPV感染和免疫的关系，免疫检查点抑制剂成为备受瞩目突破方向。在有关PD-1抑制剂pembrolizumab的一项Ⅰb期研究中，5/26例肛管鳞癌患者达到临床缓解。

　　NCI9673研究是首个已完成的免疫治疗肛管鳞癌Ⅱ期临床试验，结果表明nivolumab单药治疗耐受性和有效性良好，提示免疫检查点抑制剂有希望成为这一恶性“孤儿”疾病的治疗选择。

　　好消息是，有20%~25%的晚期肛管鳞癌患者治疗后肿瘤退缩显著；而对应的坏消息是，75%~80%的患者不能获益。那么，nivolumab治疗肛管鳞癌的适应症是什么？哪些患者的获益最大？

　　PD-L1高表达和基线CD8+T细胞占比高或许可以预测疗效。为了提高疗效，研究者后续计划将nivolumab和CTLA-4抑制剂ipilimumab联合使用，其他如靶向联合免疫，抗炎联合免疫也有希望成为治疗选择。

　　虽然免疫治疗肛管鳞癌还有太多的未知等待解答，但这一方向值得期待。

　　原文地址：LancetOncol.2017Feb17.pii:S1470-2045(17)30104-3.doi:10.1016/S1470-2045(17)30104-3.

版面编辑：赵丽丽责任编辑:马翔

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