在近期举办的第十四届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会的“前沿深探”分会场，复旦大学附属中山医院张勇教授汇报了NTRK融合实体瘤治疗的循证之路，以下介绍这项报告的主要内容。

 

 

NTRK融合在肿瘤中的总体发生率约为0.3%，是多种成人和儿童肿瘤的致癌驱动因素。在一些较为常见的肿瘤类型(如肺腺癌和头颈鳞癌)发生率约为0.2%，属于罕见突变。但是在一些罕见的肿瘤类型如涎腺乳腺样分泌性癌（MASC）基因融合突变发生率接近100%，可以称之为：在常见肿瘤中罕见，在某些罕见肿瘤中常见。

 

真实世界中，NTRK融合阳性患者临床特征包括脑转移发生率更高、有更年轻倾向、非吸烟者更多、Ⅲ-Ⅳ期疾病的占比超过60%。NTRK是肿瘤患者预后较差的标志，未靶向治疗的NTRK+晚期实体瘤患者的中位总生存期（OS）仅为10.2-12.7个月。

 

由于NTRK是多癌种的驱动基因，因此药物研发从肿瘤类型导向转变为以基因为导向。针对NTRK融合阳性的新型靶向药物的探索中，采用了篮子研究这一种新的临床试验模式，即基于存在特定基因组的改变定义入选标准。篮子指的是具有特定突变的每个患者的集合只要患者的癌症具有适当的基因組特征，就可以进行匹配治疗的试验，无论其组织学如何。篮子研究的诞生加速了罕见突变临床试验的进行，力求患者更早获益。篮子研究旨在招募罕见肿瘤人群，有助于NTRK为代表的罕见靶点的药物的开发。

 

恩曲替尼是创新的TRK酪氨酸激酶抑制剂，对TRKA、TRKB和TRKC均具有强效活性，同时还抑制ROS1。恩曲替尼是一种p-gp的弱底物，有效的穿透并维持颅内药物浓度。2017年被美国FDA授予用于治疗TRK融合阳性癌症的突破性认定，2019年经FDA批准在美国上市。

 

在恩曲替尼治疗局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者综合分析中，转移性或局部晚期NTRK融合阳性实体瘤的患者（年龄≥18岁）被纳入两项1期研究（ALKA-372-001及STARTRK-1）和两项2期研究（STARTRK-2及TAPISTRY）。恩曲替尼的疗效横跨多种NTRK融合阳性实体瘤，在非小细胞肺癌和肉瘤中客观缓解率（ORR）分别达62.7%和60.5%。恩曲替尼展现出明确CNS保护及颅内治疗效果，基线无脑转移患者经12个月治疗后仅不到1%的患者发生脑转移。此外，恩曲替尼治疗中国NTRK+实体瘤患者的缓解率达到81%，中位无进展生存（mPFS）达30.3个月，给患者带来了远超化疗的生存希望。

 

除了恩曲替尼之外，另外两个针对NTRK的药物为拉罗替尼和瑞普替尼。VICTORIA(NCT05192642)是一项精确匹配研究，比较了在3项临床试验(NCT02122913、NCT02576431、NCT2637687)中接受拉罗替尼治疗的TRK融合肿瘤患者与真实世界(RW)中接受非TRK抑制剂治疗患者的结局。研究中接受拉罗替尼治疗NTRK融合阳性患者的缓解率(RR)同样非常出色，达到了73.8%。

 

瑞普替尼作为对于ROS1靶点非常有效的药物，其治疗ROS1/NTRK1-3融合阳性NSCLC患者的TRIDENT-1研究也在开展中。

 

2023 NCCN指南建议恩曲替尼作为多种NTRK融合阳性实体瘤患者的治疗选择；2022 CSCO指南推荐恩曲替尼是IV期ROS1融合和NTRK融合NSCLC一线治疗方案，获I级推荐，同时推荐恩曲替尼是不可切除IIIA、IIIB、IIIC期PS=2的ROS1融合和NTRK融合NSCLC的治疗方案，获II级推荐；中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识中，建议NTRK基因融合阳性的实体瘤患者临床使用恩曲替尼等TRK抑制剂或者参加相关TRK抑制剂临床试验（强烈推荐）。