FAKTION是一项旨在评价AKT抑制剂（AKTi）Capivasertib±氟维司群用于AI失败HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的Ⅱ期研究，既往中期分析（ASCO 2019）显示Capivasertib联合组可显著改善患者PFS（10.3 vs 4.8个月，HR 0.58，95%CI：0.39～0.85；P=0.0049），而且Capivasertib治疗的获益并不局限在PI3K/AKT/PTEN通路改变（HR 0.59），无通路改变（HR 0.56）也可获益，即通路对PFS没有影响。这次ASCO大会报告了首次OS数据，而且采用NGS检测（比以往使用的ddPCR）增加了PI3K/AKT/PTEN通路的检测位点（下图），进一步分析通路改变对OS和PFS的影响。

 

 

在OS方面，Capivasertib组和氟维司群组分别为29.3个月和23.4个月（HR 0.66，95%CI：0.45～0.97；P=0.035）。在通路改变（PA）患者中，Capivasertib组和氟维司群组OS分别为39.0个月和20.0个月（HR 0.46，95%CI：0.27～0.79；P=0.005）。在非通路改变（PNA）患者中，则分别为26.0个月和25.2个月（HR 0.86，95%CI：0.49～1.52；P=0.60）。

 

 

 

ITT人群的PFS数据与此前相同（10.3 vs 4.8个月），但HR更新为0.56（95%CI：0.38～0.81；P=0.002）。值得注意的是，采用NGS增加检测位点后，PI3K/AKT/PTEN通路对PFS有影响：PA患者中Capivasertib组和氟维司群组的PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR 0.44，95%CI：0.26～0.72；P=0.001）；而PNA患者中分别为7.7和4.9个月（HR 0.70，95%CI：0.40～1.25；P=0.23）。

 

 

 

 

此次报告的OS结果显示，虽然ITT人群两组间OS没有显著差异，但Capivasertib组仍延长了将近半年，尤其是PIK3CA/AKT/PTEN通路异常患者的OS显著延长了19个月，死亡风险降低54%。FAKTION研究的成功填补了AKT抑制剂靶向治疗的空白。在晚期耐药乳腺癌精准检测引导精准治疗的路上，为患者提供了一种新的选择。

 

PIK3CA/AKT/PTEN通路的异常既与乳腺癌治疗耐药相关，又与不良预后相关，且在乳腺癌患者中存在此通路异常的比例较高，可达40%～50%。因此，PIK3CA/AKT/PTEN是乳腺癌精准治疗中重要的治疗靶点，对于克服耐药、改善生存有重要意义。

 

该研究入组人群是AI治疗失败后的转移性ER+/HER2乳腺癌患者，目前此类患者主要推荐选择CDK4/6i联合氟维司群。那么，在AI失败后应该优选AKTi还是CDK4/6i？FAKTION研究尚不能回答此问题，期待未来的Ⅲ期研究能够提供更多信息。

 

此外，数字PCR和NGS检测都可以实现对PIK3CA/AKT/PTEN通路的精准检测，但NGS检测覆盖度更广。上次中期分析显示，通路改变与否并不影响患者PFS获益，而此次采用覆盖位点更广的NGS检测显示，PIK3CA/AKT/PTEN通路的确对患者PFS和OS有影响，通路改变患者的获益更明显。这也验证了PIK3CA/AKT/PTEN通路可以用于指导治疗。随着检测技术的成熟，NGS在乳腺癌耐药性评估中的应用会越来越广泛。